UNIVERSITÉ DE GENÈVE

FACULTÉ DES SCIENCES

Section de pharmacie,
Laboratoire de pharmacie galénique

FACULTE DE MEDECINE

Département de gériatrie

Division de pharmacologie clinique

Pharmacovigilance en milieu hospitalier gériatrique :

effets indésirables et variabilité pharmacocinétique du midazolam dans les pratiques endoscopiques

Thèse
présentée à la Faculté des Sciences de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur ès Sciences,

mention sciences pharmaceutiques

par

Caroline Cécile FONZO-CHRISTE

(de Delémont et Bassecourt / Suisse)

sous la direction du
Pr Jean-Pierre Michel

et de la
Dr Nicole Vogt

Jury :
Pr Eric Doelker
Pr Samuel Vozeh

Thèse n° Sc. 3159

Genève, 2000

      A Piero
A mes parents

Remerciements

      Je tiens à remercier toutes les personnes qui, de près ou de loin, ont permis la réalisation de ce travail de thèse et tout particulièrement:

      La Dr Nicole Vogt, pour avoir dirigé cette thèse et m'avoir accordé sa confiance tout au long de ce travail. Je lui adresse ma vive reconnaissance pour ses encouragements continus et son amitié.

      Le Professeur Jean-Pierre Michel et le Professeur Eric Doelker pour m'avoir donné la possibilité de réaliser ce travail et d'en avoir permis son aboutissement.

      Le Professeur Samuel Vozeh pour avoir accepté de faire partie du jury de thèse.

      Le Dr Jean-Paul Janssens et le Dr Berj Armenian pour leur amicale collaboration et leur contribution à la réalisation de l'étude clinique, de même que le Dr François Herrmann pour sa disponibilité et ses indispensables conseils dans le domaine statistique.

      Le personnel médical et infirmier de l'HOGER et tout particulièrement les services du CME et de l'UCE pour leur collaboration à l'étude clinique sur le midazolam.

      Le Professeur Pierre Dayer pour son soutien amical et Mme Rita Striberni pour son aide à la mise au point du dosage plasmatique du midazolam par HPLC.

      Le Professeur Luc Balant et Mme Marianne Gex-Fabry pour leur accueil chaleureux, leurs conseils et les heures accordées à l'analyse de pharmacocinétique de population avec P-PHARM®.

      Le Dr Pierre Maître pour sa disponibilité et son aide dans l'analyse de pharmacocinétique de population avec NONMEM^®.

      Mes collègues de la Pharmacie Principale de Balexert, pour leur amitié et leur bonne humeur et surtout mes parents et Piero, pour leur soutien inconditionnel tout au long de ce travail de thèse.

Publications et communications

      Le contenu de ce travail de thèse a fait l'objet des publications et des communications suivantes:

Publications

Christe C, Stoller R, Vogt N. Omeprazole-induced hepatotoxicity? A case report. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1998;7:S41-S44 Christe C, Stoller R, Kuhn M, Hartmann K. Atteintes hépatiques sur inhibiteurs de la H+/K+-ATPase (pompe à protons). Journal Suisse de Pharmacie 1998;15:509 et Bulletin des médecins suisses 1998;79:1560 Christe C, Vogt N. SSRI-induced SIADH in older people. J Am Geriatr Soc 1999;47:630-1 Christe C, Vogt N. Susceptibilité du sujet âgé à l'hyponatrémie induite par les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine. In Press, Thérapie XXX 2000 Christe C, Lutters M, Vogt N. A 30-month experience in hospital-based geriatric pharmacovigilance: pattern of spontaneously reported ADRs. Submitted to Age Ageing Christe C, Janssens JP, Armenian B, Herrmann F, Vogt N. Midazolam sedation for upper gastrointestinal endoscopy in the elderly: a randomized double-blind placebo-controlled study. Submitted to J Am Geriatr Soc Lutters M, Christe C, Herrmann F, Michel JP, Vogt N. Adverse Drug Reactions in the Elderly: Are they avoidable? Results of a Drug Utilization Study on antibiotic use in a geriatric hospital. Submitted to Age Ageing

Communications

Christe C, Vogt N, Stoller R. Omeprazole-induced hepatotoxicity. 5® Annual Meeting of the European Society of Pharmacovigilance (ESOP), Berlin (Allemagne), Septembre 1997. In: Abstracts of the Conference (P044:48) Christe C, Lutters M, Zuniga C, Vogt N. A 15-month experience in geriatric pharmacovigilance. CODATA-ESOP Conference 'Pharmacovigilance: Information Highways Tools for Adverse Drug Reactions (ADRs)', Chambéry (France), Avril 1998 In: Abstracts of the Conference Lutters M, Christe C, Herrmann F, Dayer P, Michel JP, Vogt N. Adverse drug reactions of antibiotics in the Elderly: results of a drug utilization study. CODATA-ESOP Conference 'Pharmacovigilance: Information Highways Tools for Adverse Drug Reactions (ADRs)', Chambéry (France), Avril 1998 In: Abstracts of the Conference Christe C, Vogt N, Stoller R, Dayer P. SIADH et ISRS: Caractéristiques et facteurs de risque. 66® Assemblée Annuelle de la Société Suisse de Médecine Interne, Section Pharmacologie clinique, Lausanne (Suisse), Mai 1998. Schweiz Med Wochenschr 1998;128 (Suppl 96):44S Christe C, Janssens JP, Armenian B, Herrmann F, Vogt N. Midazolam sedation for endoscopy in the elderly. 100® Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, San Antonio Texas (USA), Mars 1999. Clin Pharmacol Ther 1999;65:177 Christe C, Janssens JP, Armenian B, Herrmann F, Vogt N. Utilisation du midazolam pour la sédation endoscopique en Gériatrie. 67® Assemblée Annuelle de la Société Suisse de Médecine Interne, Section Pharmacologie clinique, Bâle (Suisse), Avril 1999. Schweiz Med Wochenschr 1999;129 (Suppl 105/II):31S Christe C, Armenian B, Janssens JP, Herrmann F, Vogt N. Midazolam et sédation endoscopique: tolérance à l'examen et effets indésirables. 64® Assemblée Annuelle de la Société Suisse de Gastroentérologie et d'Hépatologie, Zürich (Suisse), Septembre 1999. Schweiz Med Wochenschr 1999;129 (Suppl 110):28S

Avant-propos

      Bien longtemps, la pharmacologie gériatrique est demeurée un domaine méconnu en raison notamment de considérations éthiques et commerciales. Depuis une dizaine d'années, une prise de conscience généralisée de l'importance du vieillissement croissant de la société occidentale a engendré un intérêt grandissant pour la pharmacothérapie des personnes âgées de plus de 65 ans.

      Les sujets âgés sont de grands consommateurs de médicaments en raison de la polymorbidité importante qui accompagne la sénescence. A la polymédication s'ajoute une variabilité inter- et intraindividuelle considérable dans le processus du vieillissement, susceptible d'affecter la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des médicaments. Ce contexte particulier explique la forte incidence d'effets indésirables médicamenteux dans la population gériatrique. Les événements indésirables résultant de l'utilisation de médicaments représentent la première cause impliquée dans la iatrogénèse en milieu hospitalier.

      Ce travail de thèse constitue une approche des problèmes liés à la détection et à l'évaluation des effets indésirables médicamenteux dans le contexte particulier du milieu hospitalier gériatrique. Nous avons dans un premier temps évalué les apports potentiels et les problèmes liés à une activité de pharmacovigilance au sein de l'Hôpital de Gériatrie de Genève. Dans un second temps, nous avons étudié les effets indésirables du midazolam de manière extensive. Nous avons tout d'abord déterminé le rapport bénéfice/risque de son utilisation dans les pratiques endoscopiques en Gériatrie en réalisant une étude clinique chez une centaine de patients gériatriques. Nous avons ensuite effectué une analyse de pharmacocinétique de population afin de déterminer les paramètres pharmacocinétiques du midazolam et de caractériser la variabilité pharmacocinétique inter- et intraindividuelle au sein du collectif de patients âgés étudié.