1.1.1. Généralités

      Les époxydes achiraux méso représentent une classe importante de substrats pouvant être utiles pour développer de nouvelles méthodologies de désymétrisation, puisqu'ils sont facilement préparés à partir de l'alcène correspondant. Pour cette raison, la réaction d'ouverture énantiosélective d'époxydes symétriques a largement été étudiée par de nombreux auteurs.

      Il y a deux types d'ouverture d'époxydes méso. La première est la déprotonation a ou b qui conduit à des alcools allyliques chiraux optiquement actifs et la seconde est l'addition énantiosélective de nucléophiles azotés, soufrés, carbonés ou encore oxygénés, donnant des alcools chiraux substitués en position 2. L'addition énantiosélective, qui met en jeu des nucléophiles en présence d'un catalyseur chiral, a été reconnue comme étant une approche attrayante de la synthèse asymétrique, car elle offre l'opportunité de générer deux centres chiraux en une seule opération à partir d'un composé achiral (Fig. 1.1).

      De plus, une très large gamme de substrats a pu être utilisée en raison de la facilité avec laquelle les époxydes racémiques et méso peuvent être disponible à partir d'alcènes simples. La réactivité de l'époxyde est surtout due à sa tension de cycle. Elle peut par ailleurs encore être augmentée par la coordination de l'oxygène de l'époxyde à un acide de Lewis, souvent dérivé d'un métal de transition.

1.1.2. Ouvertures énantiosélectives

1.1.2.1. Désymétrisation par addition énantiosélective

      Une large variété de nucléophiles azotés, soufrés, oxygénés, carbonés et halogénés a été utilisée dans les réactions de désymétrisation d'époxydes méso. En 1985, Yamashita ³  et Mukaiyama ont été les premiers à rapporter l'ouverture asymétrique de l'oxyde de cyclohexène, de l'oxyde de cyclopentène et de l'oxyde de cis-but-2-ène, avec des thiols en présence d'un catalyseur chiral de zinc (Schéma 1.1). Cette procédure a permis d'obtenir des b-hydroxy thioéthers avec des rendements et des excès énantiomériques moyens à bons. Par contre, l'utilisation d'un thiol encombrant n'a pas conduit au produit d'ouverture avec de meilleurs résultats.

      

      Shibasaki ⁴  a fait, en 1997, une découverte importante au niveau de l'ouverture asymétrique d'époxydes avec des nucléophiles soufrés. Il a en effet remarqué que le complexe Ga-Li-bis(oxyde de binaphtyle) 1 catalysait l'addition du tert-butanethiol sur des époxydes cycliques et acycliques avec d'excellents excès énantiomériques, allant de 82 à 97 % selon l'époxyde employé (Schéma 1.2). Bien que cette méthode semble très performante, elle est très limitée : elle ne permet en effet que l'addition du tert-butanethiol. Le thioéther obtenu peut en revanche être facilement transformé en l'alcool allylique optiquement actif correspondant après oxydation et élimination de la partie thioéther. Certains chercheurs ont également mis en évidence la possibilité qu'ont des complexes chiraux avec d'autres métaux de pouvoir catalyser l'ouverture d'époxydes avec d'autres thiols. Nous pouvons notamment mentionner le catalyseur de chrome(salen), rapporté par Jacobsen ⁵ , ainsi que le catalyseur de titane(salen), préparé in situ à partir de [Ti(O-iPr)₄] et du ligand salen, décrit par Wu ⁶ . Ces catalyseurs ont permis d'obtenir des énantiosélectivités pour l'ouverture d'époxydes allant jusqu'à 70%, et ce avec d'excellents rendements.

      

Schéma 1.1

      En 1992, Nugent ⁷  a publié la première désymétrisation d'époxydes méso avec une très haute énantiosélectivité. Il a mis en évidence le fait que le complexe de zirconium trialcanolamine 2 pouvait, en quantité catalytique (8 mol %), faciliter l'addition de TMSN₃ sur l'oxyde de cyclohexène (Schéma 1.3) avec un bon rendement et un excellent excès énantiomérique de 93 %. Les azotures dérivées du cyclohexadiène, du butène et du cyclopentène ont été isolés de la même manière avec de bons rendements et de bons excès énantiomériques.

      

Schéma 1.3

      Par la suite, Jacobsen ⁸  a observé des énantiosélectivités pouvant aller jusqu'à 98 % pour la réaction d'addition énantiosélective de TMSN₃ catalysée par le complexe chiral [Cr(salen)] 3 (Schéma 1.4). Ce catalyseur permet l'ouverture d'une large variété d'époxydes méso contenant des groupes fonctionnels comme un carbamate, un amide ou encore une fonction ester. Le principal avantage de ce système réside dans le fait que la transformation ne demande que 2 mol % de catalyseur. De plus, ce complexe de chrome est facilement obtenu, stable à l'air et à l'humidité et peut être recyclé quantitativement sans aucun problème. Même après une dizaine de recyclages, le catalyseur est toujours aussi efficace et fournit les produits d'ouverture avec les mêmes rendements et les mêmes excès énantiomériques.

      Ce protocole d'ouverture peut être appliqué à la préparation de synthons chiraux importants pour la synthèse de composés biologiques, comme le Balanol ⁹ , le Carbovir ¹⁰  ainsi que le squelette de prostaglandines ¹¹ .

      

Schéma 1.4

      Des études cinétiques ont montré que la réaction est de deuxième ordre en catalyseur, ce qui implique une activation de l'époxyde par le complexe de chrome. Celui-ci jouerait le rôle d'acide de Lewis chiral et de nucléophile chiral (Fig. 1.2) en fournissant l'azoture par l'intermédiaire de l'espèce Cr-N₃ (où l'azoture a remplacé l'atome de chlore du complexe 3), qui a été identifiée comme le catalyseur actif.

      

Fig. 1.2

      En 1997, Jacobsen ¹²  a également montré que le complexe [Co(salen)] 4 catalysait l'addition d'acides carboxyliques sur les époxydes (Schéma 1.5). L'efficacité du catalyseur est toutefois limitée à l'acide benzoïque et à ses dérivés. L'addition sur l'époxyde de cyclohexène 5 conduit au benzoate de trans-2-hydroxy-cyclohexyle 6 avec un excellent rendement de 98 % et une sélectivité de 77 %. Le produit énantiomériquement pur est obtenu après recristallisation.

      

Schéma 1.5

      En 1996, Jacobsen ¹³  et coll. ont étudié des réactions de résolution cinétique d'époxydes racémiques. Ils ont appliqué aux époxydes terminaux le système [Cr(salen)] / TMSN₃ que nous avons décrit plus haut (Schéma 1.6).

      

Schéma 1.6

      Les époxydes ont conduit sous ces conditions expérimentales à des précurseurs de 1,2-amino-alcools avec d'excellents rendements et des excès énantiomériques souvent supérieurs à 90 %.

      Jacobsen ¹⁴  et coll. ont décrit dans la littérature des réactions énantiosélectives d'ouverture intramoléculaire d'époxydes catalysés par le complexe [(salen)Co(OAc)] 7. La cyclisation de l'époxy-diol méso 8 a conduit au produit bicyclique 9 avec un bon rendement et un excès énantiomérique supérieur à 95 % (Schéma 1.7).

      

Schéma 1.7

      L'utilisation du catalyseur [(salen)Co(OAc)] 7 a permis la résolution cinétique hydrolytique d'époxydes terminaux ¹⁵  (Schéma 1.8). Un mélange d'époxyde n'ayant pas réagi et le diol a été obtenu à la fin de ces réactions, et les différences significatives de volatilité entre le diol et l'époxyde ont permis la purification de chaque composé par distillation fractionnée. Le fait de contrôler la quantité d'eau permet d'obtenir chacun de ces produits chiraux avec une énantiosélectivité élevée.

      

Schéma 1.8

      En 1988, Yamamoto ¹⁶  a décrit des réactifs d'aluminium, qui préparés à partir du (-)-menthol ou du (R)-binol, conduisent à la chlorohydrine dérivée de l'oxyde de cyclohexène avec un faible rendement (26 %) et une modeste sélectivité (40 %). La même année, Brown ¹⁷  et coll ont montré que les halodiisopinocamphényl-boranes (Ipc₂BX, X = Cl, Br ou I) pouvaient aussi être utilisés pour la synthèse d'halohydrines avec de bons rendements et de bons excès énantiomériques. Cette méthode (Schéma 1.9) est applicable non seulement aux époxydes cycliques simples, mais aussi aux époxydes acycliques.

      

Schéma 1.9

      Une grande variété de nucléophiles a été employée avec succès dans les réactions d'ouvertures énantiosélectives, mais la majorité des réactifs utilisés sont des nucléophiles dérivés d'hétéroatomes. En comparaison, les méthodes qui permettent l'ouverture catalytique avec des nucléophiles carbonés restent encore très limitées, car la difficulté majeure est de trouver un nucléophile de ce type suffisamment réactif pour ouvrir l'époxyde, et en même temps être compatible avec le catalyseur chiral.

      En 1996, Snapper ¹⁸ , Hoveyda et coll ont réalisé l'addition énantiosélective du triméthylsilyl cyanure (TMSCN) sur des époxydes simples achiraux. La méthode, qui s'inspire de celle d'Oguni ¹⁹ , développée en voie racémique, a permis d'isoler le nitrile de l'époxyde du cyclohexène avec une sélectivité de 86 % en présence d'une base de Schiff dipeptidique et de [Ti(O-iPr)₄].

      Plus récemment, Jacobsen et Schaus ²⁰  ont montré que les complexes de [YbCl₃] associés avec des ligands chiraux pouvaient être efficaces dans l'ouverture énantiosélective d'un grand nombre d'époxydes (Schéma 1.10). De tous les ligands utilisés pour cette transformation, seuls les pyridines bisoxazolines (pybox) tels que 10 ont vraiment montré une sélectivité importante.

      

Schéma 1.10

      Divers lanthanides (Ce, Pr, Nd, Eu, Dy, Er) ont été employés pour l'ouverture, mais de manière générale, ces métaux conduisent toujours au nitrile avec une faible sélectivité malgré de bons rendements. Alors que la réaction ne demande que 5 mol % de catalyseur, l'inconvénient majeur réside dans le fait qu'elle requiert des temps de réaction relativement longs, pouvant aller de 4 à 7 jours.

      

      L'ouverture d'époxydes par des organocuivreux ou réactifs de Grignard ne nécessite pas d'activation par un acide de Lewis. Il a en outre été postulé que ces réactifs pourraient cliver régiospécifiquement les époxydes pour conduire aux alcools optiquement actifs en présence d'un ligand chiral. Davies ²¹  a suggéré que la complexation de manière covalente d'une base chirale dérivée d'un alcool ou d'une amine sur l'organocuivreux pourrait permettre une ouverture énantiosélective de l'oxyde de cyclohexène 5 (Schéma 1.11). Cependant les énantiosélectivités rapportées ont été décevantes. Le meilleur résultat a été obtenu avec la N-méthyléphédrine, mais, avec seulement un excès énantiomérique de 3.4 % pour un rendement de 39 %. L'utilisation de MeMgBr à la place de MeLi pour la formation du cuprate a donné lieu à une nette augmentation du rendement de la réaction, qui est en effet passé à 60 %, mais sans toutefois conduire à une amélioration de l'excès énantiomérique.

      

Schéma 1.11

      L'ouverture des époxydes par des organolithiens nécessite l'activation par un acide de Lewis, tel que TiCl₄ ou BF₃. Tomioka ²²  a décrit la synthèse du 2-phénylcyclohexan-1-ol 11 en présence de BF₃ et d'un ligand éther bi- ou tridenté comme 12 avec un excès énantiomérique pouvant atteindre jusqu'à 47% (Schéma 1.12, (1)). Alexakis ²³  a quant à lui, montré que la (-)-spartéine 13 était un ligand beaucoup plus efficace pour l'ouverture d'époxydes avec des organolithiens. En combinant le 1-naphtyllithium avec l'oxyde de cyclohexène, les excès énantiomériques peuvent atteindre 87% (Schéma 1.12, (2)). Dans un premier temps, il lui a semblé incongru de mélanger un acide de Lewis fort comme BF₃.OEt₂ avec une base forte comme la (-)-spartéine, car la complexation de l'acide de Lewis devrait être en faveur de la diamine au lieu de l'oxygène de l'époxyde. Alexakis a suggéré qu'un équilibre entre l'époxyde, la spartéine et BF₃.Et₂O permettrait à la réaction d'avoir lieu, ce qui s'est révélé être le cas.

      

Schéma 1.12

      Oguni ²⁴  a découvert que le phényllithium créait un système catalytique stable et efficace en présence de 5 mol % d'une base de Schiff chirale 15 dérivée du tert-leucinol. Son addition à l'oxyde de cyclohexène 5 a donné quantitativement le phénylcyclohexanol 11 avec 90 % d'excès énantiomérique (Schéma 1.13) et cela en absence d'un acide de Lewis pour activer l'époxyde. Dans ce cas, le catalyseur actif serait l'alcoolate de lithium formé.

      

Schéma 1.13

      Sous ces conditions, d'autres organolithiens comme le n-BuLi ou encore le MeLi réagissent avec l'oxyde de cyclohexène, mais le produit d'ouverture a été obtenu qu'avec un faible rendement et un mauvais excès énantiomérique. Les ligands de type salen sont également des catalyseurs actifs pour ce type de transformation, mais ils conduisent au produit d'ouverture avec des résultats légèrement moins bons.

1.1.2.2. Désymétrisation par déprotonation énantiosélective

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1.1.2.2.1. Déprotonation b

      Liés à l'omniprésence des amidures de lithium dans la synthèse organique, le développement et l'utilisation d'amidures dérivés d'amines secondaires chirales correspondent à une extension logique. Dans le cas de la déprotonation énantiosélective, la transformation utilise un transfert intermoléculaire de la chiralité.

      La base chirale doit différencier de manière efficace deux protons énantiotopiques. Une énantiosélectivité optimale est obtenue lorsque la base chirale et les autres constituants du milieu réactionnel créent une espèce hautement ordonnée au moment de la déprotonation ou forment un agrégat intermédiaire qui assure la transformation asymétrique. Ce n'est que très récemment que l'isomérisation des époxydes a pu être effectuée à partir de bases fortes comme les amidures de lithium.

      Dans les époxydes, deux protons peuvent subir l'attaque de la base, pour le premier qui se situe sur le cycle de l'époxyde, l'attaque correspond à une déprotonation a (Fig. 1.3). En revanche, si le proton est porté par le carbone adjacent au cycle, l'attaque correspond à une déprotonation b (Fig. 1.3). A l'heure actuelle, il est très difficile de prédire à l'avance quel sera le type de déprotonation impliquée dans la réaction, car cela peut varier d'un époxyde à l'autre.

      

Fig. 1.3

      Des études mécanistiques sur l'isomérisation des époxydes par des bases ont été effectuées lors d'expériences de marquage au deutérium des deux protons du cycle. Ces recherches ont permis de montrer lequel des protons est arraché par la base forte. La formation d'alcools allyliques, à partir d'époxydes avec une base lithiée dans des solvants relativement peu polaires procède par une déprotonation b. C'est ce qui a été montré dans l'étude ²⁵  sur l'isomérisation du cis- et trans-4,5-époxyoctane deutérés 16 et 17 (Schéma 1.14). En effet, l'alcool allylique 18 obtenu dans ces conditions a conservé la totalité de son marquage isotopique, ce qui démontre que la voie principale n'implique pas l'attaque de la base sur un proton de l'oxyrane.

      

Schéma 1.14

      Ces études²³ ont également montrées que dans la plupart des réactions de déprotonation, la réaction passe via la déprotonation b lorsque le produit d'isomérisation est l'alcool allylique. Si en revanche un autre produit de réarrangement qui est obtenu la réaction passe plutôt par une déprotonation a. Dans le cas du réarrangement des époxydes méso en alcools allyliques, d'autres études ont démontré l'existence d'un complexe 1:1 époxyde-base lors de la réaction.

      En 1980, Whitesell ²⁶  et Felman ont été les premiers à utiliser des amidures chiraux pour désymétriser des époxydes méso (schéma 1.15). La réaction entre l'époxyde de cyclohexène 5 avec plusieurs amidures de lithium dérivé de la (-)-bis[(S)-1-phényléthylamine] 19 et de l'éthyl-(tétrahydro-furan-2-ylméthyl)-amine 20 a permis d'obtenir le cyclohex-2-énol 21. Mais malheureusement, les excès énantiomériques n'ont atteint que 36% dans les meilleurs cas et les rendements n'ont pas dépassé 76 %.

      

Schéma 1.15

      L'utilisation par Asami ²⁷  de dérivés de la (S)-proline comme base chirale a donné lieu à la formation d'alcools allyliques avec une très bonne énantiosélectivité. Asami a cherché à expliquer les bons excès énantiomériques obtenus lors de ces transformations en développant un modèle pour le complexe formé entre l'amidure et l'époxyde lors de la réaction. Il a suggéré que la déprotonation passe de préférence par un complexe où les interactions stériques entre le cycle du cyclohexane et l'amide soient minimisées. Dans ce cas, la lithiation aurait lieu en syn de l'époxyde via un état de transition cyclique à six chaînons. L'état de transition le plus favorable est celui qui permet d'éviter les interactions stériques entre le deuxième groupe alkyle et le substituant de la pyrrolidine (Schéma 1.16).

      

Schéma 1.16

      Sur ce même principe, Singh ²⁸  a utilisé une base lithiée dérivée de la phénylglycine, ce qui lui a permis d'obtenir de bons excès énantiomériques (schéma 1.17).

      

Schéma 1.17

      Singh ²⁹  et coll. ont examiné d'autres bases dérivées d'acides aminés pour la désymétrisation énantiosélective d'époxydes. Le lithium est normalement un atome tétracoordiné. Une possibilité pour diminuer les états d'agrégation de la base lithiée et ainsi augmenter peut-être l'énantiosélectivité, est de préparer une base possédant 3 hétéroatomes pouvant potentiellement complexer le lithium. Malheureusement, la base 24, dérivée de la proline, n'a pas conduit à de hauts excès énantiomériques (Schéma 1.18).

      

Schéma 1.18

      En 2000, Andersson ³⁰  a développé une nouvelle base lithiée à partir de l'acide tartrique via une réaction d'aza-Diels-Alder (Schéma 1.19). Cette base s'est avérée être hautement efficace dans la déprotonation des époxydes méso. La déprotonation énantiosélective de l'oxyde de cyclohexène a permis d'obtenir l'alcool allylique correspondant avec un excellent rendement et un excellent excès énantiomérique. De plus, la réaction ne demande qu'une quantité catalytique de diamine chirale 25. L'utilisation d'époxydes homologues dérivés du cycloheptène ou encore du cyclooctène ainsi que des époxydes aliphatiques non cycliques permettent également l'obtention du produit de la déprotonation b avec de très bons résultats. La présence de 5 équivalents de DBU comme additif lors de la réaction a une grande incidence sur la sélectivité car elle permet de l'augmenter considérablement.

      

Schéma 1.19

      Dès 1988, Scheffold ³¹  et coll. ont décrit une méthode de préparation d'alcools allyliques chiraux à partir d'époxydes achiraux (Schéma 1.20) différente de celles discutées jusqu'à présent. Il s'agit de l'ouverture d'époxydes catalysée par la vitamine B₁₂. L'isomérisation s'effectue en deux étapes. La première consiste en une attaque nucléophile de l'atome de cobalt (I) assisté par la protonation de l'époxyde. Ensuite, dans la seconde étape, l'intermédiaire de cobalt (III) formé décompose en alcool allylique et régénère le catalyseur de cobalt (I).

      

Schéma 1.20

      Dans ces conditions, l'oxyde de cyclopentène 26 a été transformé en (R)-cyclopent-2-énol 27. Ce dernier a été isolé avec 68 % de rendement et 50 % d'excès énantiomérique après 7h à 45°C en présence de 0.03 équivalents de catalyseur dans le méthanol. Dans le cas où la réaction se fait avec 0.01 équivalents de catalyseur à 22 °C pendant 7 jours, l'alcool 27 est isolé avec 65 % d'excès énantiomérique. Le réarrangement de l'époxyde 5 donne également l'alcool allylique 21 avec la configuration R. Le produit de réarrangement n'a en revanche pas été observé lorsque la réaction a été effectuée avec l'oxyde de cis-cyclooctène.

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1.1.2.2.2. Déprotonation a

      En 1998, Hodgson ³²  a étudié la désymétrisation transannulaire d'époxydes méso à grands cycles. L'oxyde de cis-cyclooctène 28 est le substrat de choix pour cette transformation. L'utilisation du couple iso-PrLi/(-)-spartéine a conduit à l'alcool bicyclique 29 avec un rendement de 86 % et un excès énantiomérique de 84 %. Plus le cycle était grand, plus la sélectivité diminuait (Schéma 1.21). Les alcools 31 et 33 ont été obtenus avec respectivement 83 % et 77 % d'excès énantiomérique à partir de l'époxyde de cyclononène 30 et de l'oxyde de cyclodécène 32. Le mécanisme suggéré (Fig. 1.4) pour cette transformation est le suivant : la réaction passe par la déprotonation d'un des deux protons a énantiotopiques de l'époxyde, ce qui génère, après élimination a, un carbène chiral et conduit au produit d'insertion intramoléculaire dans une liaison C-H.

      

Fig. 1.4

      Il est à noter que la cyclisation par insertion dans la liaison C-H a lieu uniquement avec des époxydes au sein desquels la liaison C-H subissant l'insertion est à proximité du centre réactif. Ce sont en général des facteurs structuraux de la molécule qui gouvernent la réaction. Les époxydes à petit cycle ou acycliques ne conduisent pas au produit d'insertion, mais plutôt aux alcools allyliques. Le cis oxyde de cyclododécène ne conduit pas en présence d'une base au bicycle attendu mais à l'alcool allylique.

      L'emploi d'un organolithien secondaire comme le sec-BuLi ou le iso-PrLi est essentiel pour l'obtention de produits de réarrangement avec de bons excès énantiomériques. Par contre, le n-BuLi ou le tert-BuLi conduisent aux alcools avec des rendements similaires mais avec une faible sélectivité. Hodgson ³³  a récemment démontré que le réarrangement de dérivés de 28 polysubstitués permet également d'obtenir de très bonnes sélectivités.

      

Schéma 1.21

      L'isomère exo de l'oxyde de norbornène 34 peut subir le même type de réaction, pour donner le nortricyclanol 35. Ce dernier est obtenu avec un rendement de 73% et un excès énantiomérique moyen de 52 % si la réaction est effectuée dans le pentane (Schéma 1.22) ³⁴ . Dans ce cas là, c'est une insertion 1,3 dans la liaison C-H qui permet d'obtenir le tricycle.

      

Schéma 1.22

      Le réarrangement énantiosélectif d'époxides achiraux pour donner des alcools allyliques en utilisant une base lithiée chirale non racémique a été développé par de nombreux groupes ³⁵ , comme nous l'avons déjà montré plus haut. Ces réactions passent par une déprotonation b suivie d'une élimination. La déprotonation de l'époxyde de cyclohexène 5 avec le couple sec-BuLi/(-)-spartéine a conduit à l'alcool allylique (-9-(S)-cyclohex-2-en-1-ol (21) avec un rendement de 24 % et un excès énantiomérique de 20 % (Schéma 1.23). Le produit d'addition directe 36 de l'organolithium sur l'époxyde 5 ont pu également être observés dans cette même réaction ainsi que le produit 37. Selon leur stéréochimie, les produits 21 et 37 proviennent d'une a-lithiation de l'oxyde de cyclohexène. Le composé 37 est le produit d'une alkylation réductrice d'époxyde par un organolithien dont le mécanisme a récemment été étudié en détail par Mioskowski ³⁶  et coll.

      

Schéma 1.23

      Cette dernière méthode ne s'avère pas être une transformation efficace pour les époxydes à petit cycle ou acyclique, car elle ne donne pas de très bons rendements ni de très bons excès énantiomériques. De plus, il est impossible d'empêcher les réactions secondaires en compétition, tels que l'addition directe de l'organolithien sur l'époxyde ou encore le produit d'élimination 37, qui serait obtenu par insertion du carbène dans la liaison C-Li de l'organolithien.

1.2.1. Généralités

      Si les aziridines sont depuis longtemps une source d'intérêt pour les chimistes, cela tient sans doute à la multiplicité de leur utilisation en chimie organique¹. Les aziridines sont connues aussi bien pour être des synthons importants en synthèse organique que pour composer une partie du squelette de divers produits naturels biologiquement actifs. A l'heure actuelle, les aziridines sont préparées principalement de trois manières différentes ³⁷ : la première méthode, couramment employée en synthèse organique, est la substitution nucléophile intramoléculaire du type S_N2 d'une amine possédant un groupe partant en a. Ce groupe peut être un groupement halogénure, tosyle, nosyle ou encore un groupe hydroxyle (Schéma 1.24, équation (1)). Les produits utilisés pour cette transformation sont souvent des aminoalcools ou encore des a-haloamines. La deuxième méthode comprend toutes les réactions d'addition [1,2] d'un nitrène ou d'une espèce nitrénoïde sur une double liaison oléfinique (Schéma 1.24, équation (2)). Enfin la troisième méthode est l'extrusion d'azote à partir d'un 1,2,3-triazoline (Schéma 1.24, équation (3)).

      Jusqu'à récemment, les réactions d'aziridination catalysées par un métal de transition étaient peu développées et la méthode la plus simple pour la formation d'aziridine était la substitution nucléophile intramoléculaire. Cependant, cette méthode représente l'inconvénient de nécessiter plusieurs étapes synthétiques pour obtenir l'aziridine. Maintenant qu'il est connu que les ylures de iodonium ³⁸  (RN=IR') peuvent être utilisés comme précurseur de nitrènes, la préparation d'aziridines s'est énormément développée et une large gamme d'aziridines peut être obtenue en une seule étape. Il est donc possible d'étudier plus en détail leur réactivité. Leur cycle à trois membres leur attribut certaines propriétés analogues aux époxydes dont notamment leur réactivité envers une large variété de réactifs.

1.2.2. Ouvertures d'aziridines

      Il est connu depuis longtemps que l'ouverture d'aziridine peut se faire en milieu acide. La protonation ou l'activation électrophile de l'azote permet d'augmenter le caractère électrophile du cycle et ainsi d'augmenter sa réactivité. Dans ces conditions, l'ouverture a lieu généralement stéréospécifiquement avec inversion de configuration du centre qui subit l'attaque. Plusieurs procédures pour les réactions d'ouvertures d'aziridines par substitution nucléophile sont connues. Les N-alkyl- et N-aryl-aziridines s'ouvrent facilement en présence d'une quantité catalytique de complexe de lanthanides, et plus particulièrement des complexes de Yb(III) ³⁹  (Schéma 1.25, équation (1)). Elles peuvent également réagir avec des amines aromatiques en présence d'une quantité catalytique de [Sn(OTf)₂], [Cu(OTf)₂] ⁴⁰  ou [Yb(OTf)₃] ⁴¹  (Schéma 1.25, équation (2)) pour former des diamines 1,2 avec de très bons rendements. La transformation ne demande que quelques minutes en présence de 5 % mol du complexe d'étain alors qu'elle demande plusieurs heures avec 20 % mol du complexe d'ytterbium. Yeung ⁴²  a rapporté que des complexes de Cr(V) [Cr(N^tBu)Cl₃dme] peuvent être utilisés pour l'ouverture d'aziridine avec TMSN₃ (Schéma 1.25, équation (3)). Il a également démontré que la réaction était largement influencée par la présence de tamis moléculaires. La transformation prend plusieurs jours en présence de tamis moléculaires pour ne donner en général qu'une faible conversion. Jusqu'il y a quelques années, les réactions se faisaient toujours en voie racémique. Depuis l'apparition de ligands chiraux capables de complexer les métaux de transition, la désymétrisation énantiosélective d'aziridines méso commence à se développer.

      En revanche, l'ouverture par des réactifs organométalliques est connue depuis 25 ans. Eis et Ganem ⁴³  ont réalisé l'ouverture de N-alkyl-aziridines par des cyanocuprates en présence de BF₃. Baldwin ⁴⁴  a montré par la suite que les N-sulfonylaziridines n'avaient pas besoin d'un acide de Lewis tel que BF₃.OEt₂ pour réagir avec des cuprates. Dans ce cas, le produit d'ouverture est obtenu avec de très bons rendements. En 1997, Zwierzak ⁴⁵  a également décrit l'ouverture de plusieurs aziridines-N-phosphonates par des réactifs de Grignard en présence d'une quantité catalytique (5 % mol) de CuI, chacune d'entre elles ayant eu un bon rendement d'ouverture. La réaction a lieu avec inversion de la stéréochimie de l'atome de carbone qui porte le groupe partant.

      Deux mécanismes possibles ont été discutés dans la littérature pour les réactions de substitution mettant en jeu des organocuivreux. Le premier est la substitution nucléophile S_N2 avec le groupement R anionique de l'organocuivreux (Fig. 1.5 (a)) et le deuxième est la réaction de substitution nucléophile S_N2 avec l'atome de cuivre suivi d'une élimination réductrice rapide de l'intermédiaire trialkyle de cuivre (III) (Fig.1.5 (b)). Jusqu'à présent, il n'y avait pas d'évidence expérimentale pour différencier ces deux mécanismes, ni d'analyses théoriques du processus de déplacement du groupe partant de la liaison C-X. En 2000, des études théoriques effectuées par Nakamura ⁴⁶  ont montré que la substitution nucléophile passait par le mécanisme b

      Bien que ces deux mécanismes apparaissent comme étant raisonnables, quelques questions importantes restent sans réponse. On peut en effet s'interroger sur le rôle du cation lithium et la raison de la production exclusive du composé R-R' à partir de l'intermédiaire symétrique R₂R'Cu(III) alors que le composé R-R n'est quant à lui pas observé. D'après ces calculs théoriques, c'est la structure de l'intermédiaire de Cu(III) qui permet la formation sélective du composé R-R' alors que le cation lithium jouerait le rôle d'acide de Lewis pour activer la liaison C-X.

1.2.3. Ouvertures énantiosélectives d'aziridines méso

      La première ouverture énantiosélective d'une aziridine par des nucléophiles a été réalisée en 1994 par Oguni ⁴⁷  . Celui-ci a décrit que les N-acyl-aziridines méso réagissaient avec des thiols en présence de complexes de zinc chiraux préparés in situ à partir de diéthylzinc et de L-(+)-dicyclohexyltartrate dans le dichlorométhane à 0°C (Schéma 1.26). Il a également rapporté que l'énantiosélectivité de la réaction était influencée par la concentration des différents réactants présents dans la solution et que la transformation nécessitait au moins un équivalent de catalyseur pour donner de bons excès énantiomériques.

      Le système peut être aussi appliqué à d'autres aziridines méso dérivées du cyclopentène et du cis stylbène pour donner les produits d'ouverture avec de très bons rendements et une très bonne sélectivité.

      Le réarrangement d'époxydes méso en alcools allyliques chiraux, en présence d'une base chirale, est bien établi. Par contre, les N-sulfonylaziridines et les N-phosphonylaziridines ont été récemment rapportées par O'Brien ⁴⁸  comme ne subissant pas de réarrangement (déprotonation b) en présence d'amidures lithiés chiraux dérivés généralement de la proline, même au reflux du diéthyléther pendant plusieurs jours. Malgré le fait qu'il existe une certaine similitude entre l'époxyde et l'aziridine, une seule communication de Scheffold ⁴⁹  sur l'isomérisation d'N-acyl-aziridines en amines optiquement actives a été publiée en 1993. Comme pour l'ouverture d'époxydes, la réaction a lieu en présence d'une quantité catalytique (5 mol %) de vitamine B₁₂, celle-ci jouant le rôle de catalyseur. Dans un premier temps, l'aziridine est ouverte par un déplacement du type S_N2 de l'atome d'azote par l'atome de cobalt (I) de la vitamine B₁₂. L'intermédiaire de cobalt (III) ainsi formé subit à son tour une élimination b pour conduire à l'amine allylique et régénérer l'atome de cobalt (I) (Schéma 1.27).

      Devant si peu d'exemples de désymétrisation d'aziridines méso décrit dans la littérature, nous nous sommes intéressés à la possibilité d'employer les N-sulfonylaziridines comme précurseurs pour l'ouverture énantiosélective. Le principal avantage de ce type de composés est qu'ils sont facilement obtenus en une seule étape de synthèse avec de bons rendements. De plus nous avons estimé que la similitude qui existe entre les époxydes et les aziridines devrait donner lieu au même types de réactions. C'est sur la base de cette hypothèse que nous avons initié l'étude du comportement des aziridines N-sulfonylés.

      Müller ⁵⁰  et coll. ont récemment observé que lors de réactions d'aziridination asymétriques de certaines oléfines riches en électrons 38-40 avec l'ylure PhI=NNs 41 en présence de catalyseurs de rhodium, les produits isolés n'étaient pas les aziridines attendues, mais les N-nosylpyrrolidines 42, 43 et 44. Ces pyrrolidines seraient formées par cycloaddition d'une espèce dipolaire, créée par l'ouverture de l'aziridine intermédiaire, sur l'excès d'alcène présent dans le mélange réactionnel (Schéma 1.28). Dans ce cas, l'ouverture d'aziridine serait attribuée à la présence de catalyseur électrophile du type Rh^II-carboxylate ou Rh^II-carboxamidate. Ce type de réaction est déjà connu et décrit dans la littérature ⁵¹ . En effet, certaines aziridines, en présence d'allyltriméthylsilane et d'un acide de Lewis tel que BF₃.Et₂O, conduisent à des pyrrolidines avec de bons rendements.

      C'est sur la base de ces différentes observations que nous avons imaginé la possibilité d'une désymétrisation d'aziridines par catalyse électrophile à l'aide de catalyseurs chiraux de rhodium(II). C'est pour cette raison que nous avons entrepris une série d'études sur la réactivité de N-tosylaziridines méso en présence d'acides de Lewis.

1.3.1. Préparation des aziridines méso

      L'ylure 46 a été préparé selon la procédure décrite par Yamada ⁵²  à partir du p-toluènesulfonamide (45) par réaction avec le diacétoxyiodobenzène et le KOH dans le méthanol à 0°C. Il a été obtenu sous forme d'un solide légèrement jaune avec un rendement de 70-75 % (Schéma 1.29). Cet ylure est stable et peut être conservé à -18 °C pendant plusieurs mois.

      Ainsi que Evans ⁵³  l'a décrit, la décomposition de l'ylure 46 en présence de [Cu(OTf)₂] ou de [Cu(acac)₂] selon l'oléfine utilisée a permis d'obtenir les aziridines 47-53 (Schéma 1.30) sous forme de solides blancs avec de bons rendements (Tabl. 1.1).

      L'aziridination du cis-4-octène obtenu par hydroboration ⁵⁴  du 4-octyne a été effectuée avec le catalyseur [CuClO₄] à -20 °C pendant 5 h dans l'acétonitrile selon la méthode d'Evans⁴, ceci afin d'éviter une éventuelle isomérisation de la double liaison pendant la réaction.

      

Tabl. 1.1 : Aziridination d'oléfine méso avec PhINTs
produits	R1 R2	cat.	temp. (°C)	Temps (h)	rdt (%)a
47	-(CH2)6-	[Cu(OTf)2]	25	1	63
48	-(CH2)5-	[Cu(OTf)2]	25	1	67
49	-(CH2)4-	[Cu(OTf)2]	25	1	75
50	-CH2CH=CHCH2-	[Cu(OTf)2]	25	2	68
51	-(CH2)3-	[Cu(OTf)2]	25	1	52
52	Pr Pr	[Cu(ClO4)]b	- 20	5	52
53	Norbornène	[Cu(acac)2]	25	1	79
a Déterminé à partir du produit isolé et purifié b Préparé à partir de Cu20 et HClO4

1.3.2. Désymétrisation de N-sulfonylaziridines par catalyse électrophile

1.3.2.1 Réaction de l'aziridine 49 par catalyse électrophile

      L'étude approfondie que nous avons effectuée sur le comportement de l'ouverture de N-sulfonylaziridine avec divers nucléophiles en présence d'acides de Lewis (Schéma 1.31) a révélé que le [Rh₂(OAc)₄] n'était pas suffisamment électrophile pour permettre l'ouverture d'aziridines aliphatiques (Tabl. 1.2).

      

Schéma 1.31

      

Tabl. 1.2 : Ouverture de 49 par catalyse électrophile
nucléophile	cat (%)	solvant	Temp.,temps	produits	rdt (%)a
NaN3, 1.2 éq.	-	MeCN	Reflux, 24 h	54	89
NaN3, 1.2 éq.	[Rh2(OAc)4], 10	MeCN	Reflux, 24 h	54	85
Me3SiN3, 1.2 éq.	[Rh2(OAc)4], 10	MeCN	Reflux, 24 h	-	-
Me3SiN3, 1.2 éq.	[Cu(acac)2], 10	MeCN	Reflux, 12 j	54	60
Me3SiN3, 4.0 éq.	[Cu(acac)2], 20	MeCN	Reflux, 7 j	54	74
Me3SiN3, 1.2 éq.	[Zn(tartrate)], 10	MeCN	Reflux, 12 j	54	65
Me3SiN3, 4.0 éq.	[Zn(tartrate)], 20	MeCN	Reflux, 7 j	54	81
Me3SiN3, 1.2 éq.	[Zn(Et)2], 10	CH2Cl2	0°C, 7 j	54	58
Me3SiN3, 1.2 éq.	[TiCl2(OiPr)2], 10	CH2Cl2	0°C, 2 j	55	20
Me3SiN3, 1.2 éq.	[TiCl2(OiPr)2], 50	CH2Cl2	0°C, 2 j	55	88
MgBr2, 1.0 éq.	-	THF	0°C, 24 h	56	82
a Déterminés à partir du produit isolé et purifié.

      En effet, aucune réaction n'a eu lieu tant que l'aziridine 49 était traitée avec des nucléophiles tels que TMSN₃, TMSCN ou encore l'aniline au reflux du CH₂Cl₂ en présence de [Rh₂(OAc)₄]. Par contre, comme indiqué dans le Tableau 1.2, le traitement de 49 avec NaN₃ dans l'acétonitrile à reflux a permis d'isoler le produit d'ouverture 54 avec un bon rendement. L'ajout de 10 % de [Rh₂(OAc)₄] n'a toutefois pas eu d'effet catalytique sur la réaction. Nous avons également essayé d'utiliser TMSN₃ en présence de catalyseurs hétérogènes comme [Cu(acac)₂] ou [Zn(tartrate)] dans l'acétonitrile au reflux. Dans les deux cas, la réaction a conduit au produit d'ouverture avec de bons rendements, mais la réaction a demandé 12 jours. En présence d'une plus grande quantité de catalyseur, l'ouverture de l'aziridine a pu être complètement réalisée mais toujours en demandant un temps de réaction relativement long de 7 jours.

      L'utilisation du complexe de [Cr(salen)] développé et utilisé par Jacobsen pour l'ouverture d'époxydes, s'est quant à lui avéré inefficace avec TMSN₃ sur les N-tosyl-aziridines. Ces résultats ont suggéré que le groupement sulfonyle électroattracteur porté par l'azote a rendu celui-ci beaucoup moins basique. L'association d'un catalyseur électrophile en étant ainsi diminuée, l'ouverture est rendue très difficile. Cette hypothèse a récemment été appuyée par les observations de Jacobsen et coll. ⁵⁵  Les N-benzyl-aziridines dont l'atome d'azote est plus basique, réagissent avec TMSN₃ en présence d'un catalyseur de Cr(base de Schiff) à basse température avec une excellente énantiosélectivité.

      Par la suite, l'utilisation d'un acide de Lewis plus fort dérivé du titane tel que [TiCl₂(O-iPr)₂] n'a pas permis d'obtenir le produit d'ouverture 54 lorsque la réaction était effectuée avec TMSN₃ mais plutôt le produit 55 qui est obtenu par une attaque nucléophile du chlorure. En présence d'une plus grande quantité de [TiCl₂(OiPr)₂] (50 % mol), l'ouverture de l'aziridine 49 a été complète, et le 1,2-chloroamine 55 a pu être isolé avec 88 % de rendement.

      Lorsque l'aziridine 49 a été mis en réaction avec 1.0 équivalent de MgBr₂, le produit d'ouverture 56 a été isolé avec 82 % de rendement au bout de 24 heures à 0°C.

      Les résultats constatés dans tous les cas discutés ci-dessus, nous ont montrés que l'aziridine 49 était relativement résistante à l'ouverture catalysée par un acide de Lewis. Cependant, nous avons estimé qu'il serait intéressant d'entreprendre une série d'études des réactions d'ouverture par des nucléophiles plus fort tel que les organocuivreux.

1.3.3. Désymétrisation de N-sulfonylaziridines par des réactifs de Grignard en présence de complexe de cuivre

1.3.3.1. Ouverture avec MeMgBr

      Lors de nos tentatives d'ouverture des aziridines à l'aide de catalyseurs électrophiles, notre attention a été retenue par l'observation suivante: Lorsque l'aziridine 49 est exposée à 1.2 équivalents du réactif de Grignard MeMgBr dans le THF à 0°C pendant 6 h, la réaction ne conduit pas au produit d'ouverture attendu, le trans-méthyl-N-p-toluènesulfonylcyclohexamine (58). On obtient en revanche avec un rendement de 91 % le trans-2-bromo-N-p-toluènesulfonyl-cyclohexamine (56) (Schéma 1.32, équation (1)). Ceci suggère l'activation de l'aziridine par le magnésium. Cette hypothèse a été vérifiée par la transformation de 49 en 56 avec MgBr₂ (Tabl. 1.2). Par contre, lorsqu'on ajoute au mélange réactionnel une quantité catalytique (10 %) de [Cu(acac)₂], le produit obtenu n'est plus le bromure 56, mais le produit d'ouverture de l'aziridine par le groupement méthyle (Schéma 1.32, équation (2)). Le sulfonamide 58 est ainsi obtenu avec 85 % de rendement au bout de 1 h à 0°C seulement. Cette réaction nous a laissé entrevoir la possibilité d'une ouverture énantiosélective des N-sulfonylaziridines méso.

      

Schéma 1.32

      Une fois les conditions de réaction avec [Cu(acac)₂] bien établies, nous avons étudié l'énantiosélectivité des réactions d'ouvertures de l'aziridine 49 avec le MeMgBr, en employant toute une série de catalyseurs de cuivre chiraux connus (Schéma 1.33). Les catalyseurs qui donnent les meilleurs résultats sont montrés à la Figure 1.6. L'ouverture a été effectuée avec des complexes de cuivre isolables (méthode A) ou par préparation du catalyseur in situ par addition de 0.2 équivalents de ligand pour 0.1 équivalents de [Cu(OTf)₂] (méthode B). La désymétrisation a été réalisée en additionnant lentement le réactif organométallique dans le THF (1.2 équivalents) à une solution de THF à 0°C contenant l'aziridine 49 et le catalyseur de cuivre. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 1.3.

      

Schéma 1.33

      Nous avons constaté que lorsque nous avions affaire à un catalyseur de symétrie C₂, tels que les bisoxazolines ou encore les pyridines bis-oxazolines, les excès énantiomériques observés pour le produit d'ouverture étaient quasiment nuls, bien que les rendements obtenus soient bons. C'est pour cette raison que nous nous sommes surtout intéressés à des complexes de cuivre de symétries différentes. Les phosphoramidites se sont révélés être des ligands de choix pour cette transformation. C'est pour cette raison que nous avons synthétisé de nouveaux ligands de ce type, dérivés du 8,8'-binol et du biphénantrol. La synthèse des catalyseurs et des ligands est décrite au chapitre trois. Malheureusement, ces derniers se sont montrés d'efficacité moyenne, puisqu'ils n'ont donné que des résultats très modestes.

      

      

Fig. 1.6

      

Tabl. 1.3 : Ouverture de l'aziridine 49 en 58 avec MeMgBr
catalyseur	Temps (h)	rdt (%)b	e.e. (%)c	conf. abs.e
59	3.0	70	30	(1S,2S)
60	2.5	30	51	(1S,2S)
61	2.0	73	52	(1S,2S)
62	2.0	84	29	(1S,2S)
63a	2.5	60	56	(1S,2S)
63b	2.0	65	50	(1S,2S)
63c	2.0	73	31	(1S,2S)
64	2.0	80	32	(1S,2S)
65	1.0	64	42	(1S,2S)
66a	2.0	89	55	(1S,2S)
66b	2.0	71	39	(1S,2S)
66c	2.0	80	32	(1S,2S)
67	1.5	69	49	(1S,2S)
68	2.5	59	79	(1R,2R)
69a	1.5	89	28	(1S,2S)
69b	3.0	75	12	(1S,2S)
70	1.5	81	7	(1S,2S)
71	1.5	78	13	(1S,2S)
a Conditions : MeMgBr dans le THF a été ajouté goutte à goutte à une solution de 49 et de catalyseur dans le THF à 0°C. b Déterminé à partir du produit isolé et purifié. c Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1). e Déterminés par HPLC.

      Ces différents résultats montrent bien qu'il n'existe pas de relation simple entre la structure du catalyseur et son efficacité. Les meilleurs excès énantiomériques ont été obtenus avec les phosphoramidites 63a, 63b, et 68 et avec le complexe avec la base de Schiff 66a. La variation de l'amino acide sur ce dernier a un effet remarquable sur la sélectivité. L'utilisation de l'alanine ou de la méthionine ne donne pas de sélectivité alors que les complexes dérivés de la phénylglycine ou de la tert-butyl-leucine conduisent respectivement à 55 et 40 % de ee. L'introduction d'un groupe tert-butyle sur la partie salicylaldéhyde n'a pas montré d'effet important (66c).

1.3.3.2. Influence de l'halogénure et du solvant

      Nous avons procédé à une série de réactions, afin de déterminer l'influence du solvant ainsi que de l'halogénure fixé sur le métal sur les énantiosélectivités observées. La réaction a été effectuée dans plusieurs solvants éthérés (diéthyléther, dibuthyléther) et avec différents réactifs organométalliques tels que MeMgCl, MeMgI et MeLi. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 1.4.

      

Tabl. 1.4 : Variation des conditions de réaction pour l'ouverture de l'aziridine 49 avec 66a
réactifs	cat (%)	solvant	Temps (h)	58, rdt (%)a	e.e. (%)b
MeMgCl	66a, 10	THF	2.0	75	20
MeMgBr	66a, 10	THF	2.0	89	55
MeMgI	66a, 10	THF	2.0	60	62
MeLi	66a, 10	THF	3.0	60	45
MeMgCl	66a, 10	Et2O	2.0	91	25
MeMgBr	66a, 10	Et2O	2.0	70	70
MeMgI	66a, 10	Et2O	2.0	20	61
MeLi	66a, 10	Et2O	2.5	60	40
MeMgCl	66a, 10	Bu2O	1.5	60	41
MeMgBr	66a, 10	Bu2O	2.0	30	83
MeMgI	66a, 10	Bu2O	2.0	0	-
a Déterminé à partir du produit isolé et purifié. b Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1).

      Nous avons constaté que le réactif de Grignard MeMgCl était l'organométallique le moins efficace pour cette transformation avec un excès énantiomérique de 41 % obtenu dans le dibutyléther. Le meilleur résultat était observé avec MeMgBr dans le dibutyléther avec un excès énantiomérique de 83 %. Les résultats du Tableau 3.2 montrent que l'excès énantiomérique augmente lorsque l'halogénure passe du chlorure au bromure et au iodure. L'excès énantiomérique augmente également en passant du THF au diéthyléther et au dibutyléther. Par contre, le rendement de la réaction diminue lorsque l'on passe du THF au diéthyléther et au dibutyléther, et il est même nul avec MeMgI dans le dibutyléther. Avec ce cas, le produit obtenu n'est pas la sulfonamide 58, mais le produit d'ouverture avec l'halogénure 57. La variation de la concentration du catalyseur a montré que l'on pouvait augmenter l'excès énantiomérique, mais au détriment du rendement (Tabl. 1.5). Au-delà de 30 % de catalyseur, le rendement en 58 est extrêmement faible et l'énantisélectivité observée est médiocre, probablement parce qu'à ces concentrations, le catalyseur n'est plus soluble.

      

Tabl. 1.5 : Variation de la concentration en catalyseur
réactifs	cat, %	solvant	Temps (h)	58, rdt (%)a	e.e. (%)b
MeMgBr	66a, 20	THF	1.0	97	4
MeMgBr	66a, 50	THF	1.0	84	11
MeMgBr	66a, 10	THF	2.0	89	55
MeMgBr	66a, 20	THF	1.0	58	77
MeMgBr	66a, 30	THF	1.5	52	91
a Déterminé à partir du produit isolé et purifié. b Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1).

      La configuration absolue de la sulfonamide 58 a été déterminée à partir du signe de la rotation optique de l'amine libre. La sulfonamide 58 obtenue par réaction de 49 avec le catalyseur 66a a été traitée avec une solution de Na/NH₃ à -78°C (Schéma 1.34). L'amine 72 ainsi obtenue a montré un [a]_D ²² = + 20.2 (c= 10, Et₂O) pour 70 % d'excès énantiomérique. La comparaison avec [a]_D ¹⁹ = + 30.8 (pur) décrit dans la littérature ⁵⁶  nous a permis d'attribuer la configuration (1S,2S) pour le produit 58.

      

Schéma 1.34

1.3.3.3. Réaction avec d'autres aziridines méso

      Les aziridines 51 et 52 dérivées du cyclohexa-1,4-diène et du cyclopentène, conduisent aux produits d'ouverture en présence du catalyseur 66a, pour donner les sulfonamides 73 et 74 avec seulement de modestes excès énantiomériques (Schéma 1.35). Par contre, les aziridines dérivées du cis-oct-4-ène 42 ou bicycliques telles que cyclooctène 37, cycloheptène 38 et norbornène 43 ne réagissent pas sous ces conditions.

      

Schéma 1.35

1.3.3.4. Ouverture avec d'autres réactifs de Grignard

      L'application du système à d'autres organométalliques plus encombrants comme pentylMgBr, iso-propylMgBr et PhMgBr a conduit aux produits d'ouverture 75, 76, et 77 avec de bons rendements, mais avec une faible énantiosélectivité.

      Par contre, l'emploi du mésitylMgBr nous a permis d'isoler le sulfonamide 78 (Schéma 1.36) avec de bons rendements et avec des excès énantiomériques supérieurs à ceux obtenus avec le MeMgX (Tabl. 1.6). Par contre, nous n'avons pas pu observer de produits d'ouverture avec des réactifs de Grignard tels que HCºCMgBr, H₂C=CHMgBr, H₂C=CHCH₂MgBr et ^tBuMgBr.

      

Schéma 1.36

      

Tabl. 1.6 : Variation du réactif de Grignard pour l'ouverture de l'aziridine 49
réactifs	cat (%)	solvant	Temps (h)	rdt (%)a	e.e. (%)	conf. abs.f
PentylMgBr	66a, 10	THF	2.0	75, 75	15b	-
ipropylMgBr	66a, 10	THF	1.5	76, 71	21c	-
PhMgBr	69a, 10	THF	2.0	77, 90	2d	(1R,2S)
PhMgBr	69b, 10	THF	1.5	77, 75	29	(1R,2S)
PhMgBr	c70, 10	THF	1.0	77, 83	0	-
PhMgBr	c71, 10	THF	1.0	77, 82	0	-
MesMgBr	c62, 10	THF	3.0	78 ,32	67e	-
MesMgBr	63a, 10	THF	3.0	78, 56	52	-
MesMgBr	66a, 10	THF	3.0	78, 45	72	-
MesMgBr	69a, 10	THF	2.5	78, 48	15	-
MesMgBr	c70, 10	THF	3.0	78, 28	68	-
MesMgBr	c71, 10	THF	3.0	78, 63	53	-
a Déterminé à partir du produit isolé et purifié. b Déterminés par HPLC (Chiracel; n-hexane : i-propanol = 9/1); c Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1); d (Chiracel AD; n-hexane : i-propanol = 25/1); e (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 25/1). f Déterminés par HPLC.

      Afin de déterminer la configuration absolue de 77, l'amine libre 81 avec la configuration (-)-(1S,2R) a été synthétisée à partir de la phénylcyclohexanone 79 (Schéma 1.37). Après traitement avec l'hydrochlorure d'hydroxylamine, l'isomère E de l'oxime 80 a été réduit en amine par Na/EtOH. La résolution de 81 à l'aide d'acide L-(+)-tartrique a conduit à l'amine libre (-)-(1S,2R)-81. Celle-ci a montré un [a]_D²⁷ = + 24.3 (c= 0.10, MeOH) pour 53 % d'excès énantiomérique et la réaction de l'amine libre avec le chlorure de tosyle a conduit au sulfonamide (+)-(1S,2R)-77. Le sulfonamide 77 ainsi obtenu a montré un [a]_D²² = + 12.0 (c= 1.84, CHCl₃) pour 53 % d'excès énantiomérique. La comparaison des rotations optiques ⁵⁷  et des temps de rétention en HPLC a révélé que 77 ([a]_D²² = - 5.9 (c= 2.01, CHCl₃)) résultant de la réaction de 49 avec le catalyseur 66a, avait la configuration (1R,2S).

      

Schéma 1.37

      Jusqu'à présent les arguments que nous avons invoqués pour affirmer que les N-sulfonylaziridines n'étaient pas suffisamment basiques pour permettre une activation par un acide de Lewis (voir paragraphe 1.3.2.) n'avaient pas été prouvés, mais ils ont récemment été appuyés par les travaux de Jacobsen.⁵³ Celui-ci a développé une méthode d'ouverture catalytique d'aziridines méso par TMSN₃ en présence d'un complexe de chrome(III)-ligand tridenté du type base de Schiff dérivé d'aminoalcools et de salicylaldéhydes substitués. Ce système lui a permis d'obtenir des produits d'ouverture avec de bons rendements et de bons excès énantiomériques (Schéma 1.38) avec seulement 10 % de catalyseur. Dans cette transformation, le substituant de l'azote joue un rôle important dans l'énantiosélectivité de l'ouverture. Les N-sulfonyl-aziridines ne sont pas réactives avec ces complexes de chrome. Cela est certainement dû à la grande délocalisation du doublet libre de l'azote par le groupe sulfonyle, ce qui le rend ainsi moins nucléophile pour une chélation avec le métal. Par contre, les dérivés amides et carbamates donnent de bonnes conversions, mais avec de faibles excès énantiomériques. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec un substituant benzyl sur l'atome d'azote.

      

Schéma 1.38

      Les complexes chiraux de [(salen)Cr] utilisés pour l'ouverture énantiosélective d'époxyde sont moins efficaces voir inactif.

1.3.4. Déprotonations énantiosélectives d'aziridines méso

      S'il existe une similitude de la réactivité entre les époxydes et les aziridines, ces dernières peuvent subir les mêmes transformations et ainsi conduire à des amines allyliques ou à des amines secondaires chirales par élimination a et b. Nous avons essayé une déprotonation énantiosélective à l'aide d'une base chirale. Le système (BuLi / spartéine) de Hodgson développé pour le réarrangement d'époxydes méso à grand cycle nous a semblé être le système le plus adéquat pour ce type de transformation et il a donc été testé sur plusieurs de nos aziridines méso.

1.3.4.1. Déprotonation a et b

      Quand l'aziridine 49 est traitée avec 2.8 équivalents de sec-BuLi en présence de 2.9 équivalents de (-)-spartéine 13, le réarrangement conduit à l'amine allylique 87 avec un rendement de 35 % et un excès énantiomérique de 39 % (Schéma 1.39).

      

Schéma 1.39

      Des études récentes dans notre groupe par marquage isotopique ont montré que l'amine 87 est obtenue via une déprotonation a suivie de l'insertion du carbène formé dans la liaison H-CH adjacente (Fig. 1.7, voix a). Lors de la réaction, l'énamine 88 est également isolé avec un rendement de 31 %. Cette dernière est obtenue par une déprotonation a suivie cette fois d'une insertion dans la liaison H-CNLi adjacente (Fig. 1.7, voix b).

      

Fig. 1.7

      Les aziridines 47 et 53 se réarrangent en amine bicyclique 89 et en nortricyclamine 90 avec des rendements de 69 % et 72 % et des excès énantiomériques de 75 % et 43 % (Schéma 1.40). Tous ces produits sont obtenus par une insertion intramoléculaire de carbène dans la liaison C-H.

      

Schéma 1.40

      La configuration relative endo du groupe sulfonamide de 89 a été déduite par des expériences NOESY qui montrent une corrélation significative entre les protons de la jonction de cycle et celui du carbone portant la fonctionnalité (Fig. 1.7). Par contre, la configuration absolue n'a pas pu être déterminée car l'amine n'est pas décrite dans la littérature. La configuration relative de la sulfonamide 89 correspond à celle obtenue par Hodgson pour le réarrangement de l'époxyde 28 en alcool 29.

      Le fait d'obtenir des produits analogues de réarrangement à partir de l'aziridine 47 et de l'époxydes 28 indique que le mécanisme pourrait être le même dans les deux cas.

      

Fig. 1.7

1.3.4.2. Détermination de la configuration absolue de 90

      La configuration absolue de 90 a été déterminée comme étant R par comparaison du signe de rotation optique [a]_D²¹ = - 0.7 (c = 1.04, CHCl₃) pour 43 % d'excès énantiomérique et des temps de rétention en HPLC avec ceux obtenus à partir du composé 90 de configuration R préparé indépendamment. Le composé de référence (R)-90 a été synthétisé via bromation ⁶²  du norbornène 91 suivi d'une carbonylation ⁶³  pour donner 93. Le produit racémique 93 a été partiellement résolu par plusieurs recristallisations du sel avec la (R)-(+)-a-méthylbenzylamine et transformé en l'amine 95 ⁶⁴  via un réarrangement de Curtius ⁶⁵  de l'azoture 94 (Schéma 1.40).

      

Schéma 1.40

      A l'heure actuelle, notre groupe travaille sur la désymétrisation d'autres aziridines méso par cette méthode ainsi que sur des études complémentaires sur le mécanisme. Nous pensons en effet que si le réarrangement d'aziridines à grand cycle fait intervenir une élimination a suivie d'une insertion dans la liaison C-H, il est fort possible que ce même mécanisme intervienne pour des cycles plus petits pour donner des amines allyliques. Parallèlement, notre groupe étudie la déprotonation énantiosélective à l'aide de bases chirales dérivées de la L-proline.

2.1.1. Généralités

      Les acétals sont généralement employés comme groupes protecteurs des aldéhydes et cétones contre les nucléophiles, en raison de leur grande stabilité aux conditions basiques. Ils ne réagissent pas avec des organométalliques tels que les organolithiens ou encore les réactifs de Grignard, à moins d'être soumis à des conditions extrêmement drastiques comme au reflux du toluène ⁶⁷  (Schème 2.1, équation (1)). Dans ce cas, ces réactifs peuvent conduire à la formation de liaisons carbone-carbone au même titre que l'addition d'un nucléophile sur un groupe carbonyle. Beaucoup de réactions demandent des conditions rigoureuses et ne sont généralement pas ou très peu utilisées en synthèse organique. Par contre, les hydrures d'aluminium tels que Dibal ⁶⁸ , LiAlH₄/ZrCl₄ ⁶⁹  et quelques dérivés organoborés ⁷⁰  (Schéma 2.1, équation (2) et Schéma 2.1 bis, équation (3 et 4)) sont bien connus pour cliver les acétals ⁷¹ .

      Cependant, au cours de ces 25 dernières années, l'utilisation des acétals en synthèse organique s'est largement développée. L'association de l'acétal avec une quantité stoechiométrique ou catalytique d'acide de Lewis (TMSOTf, TMSI, TiCl₄, BF₃, AlCl₃, ...) ⁷²  a permis d'obtenir une large gamme de produits de substitution nucléophile. Les réactifs de choix pour ce genre de transformation se sont avérés être les alkylsilyls, plus particulièrement le TMSallyle, et le TMSCN. Ces réactifs, facilement obtenus et préparés, permettent de transférer un groupement allylique ou nitrile avec un très bon rendement. L'utilisation de Et₃SiH permet par contre d'obtenir le produit de réduction directe de l'aldéhyde ou de la cétone.

      Alors qu'ils ne sont pas ou très peu réactifs, les organométalliques (lithiens, magnésiens et cuprates) ⁷³  peuvent également, en association avec un acide de Lewis, conduire au déplacement d'un des deux groupes alkoxy des acétals avec un très bon rendement.

2.1.2. Substitutions diastéréosélectives de dioxolanes et dioxanes

      A partir du moment où les réactions de substitution nucléophile des acétals se sont avérées efficaces, il ne manquait plus que de réaliser ces transformations de manière énantiosélective. La méthode qui s'est avérée être la plus efficace est celle qui apporte l'induction asymétrique par un dioxolane ou un dioxane chiral dérivé d'un alcool optiquement actif. Dans ce cas là, la complexation préférentielle d'un des deux oxygènes de l'acétal par un acide de Lewis, peut conduire à une réaction de substitution avec inversion ou rétention de la configuration (Schème 2.2), selon si la réaction passe par un mécanisme de substitution nucléophile S_N2 ou S_N1. Dans ce dernier cas, la formation d'une paire d'ion intime permet la rétention de configuration.

      Le premier acétal chiral dérivé du 2,3-butanediol optiquement actif a été utilisé par Kishi ⁷⁴  et par Johnson ⁷⁵  dans l'ouverture du dioxolane correspondant. L'utilisation d'allylsilanes en présence de SnCl₄ ou TiCl₄ a permis d'obtenir le produit d'ouverture avec un bon rendement et avec des diastéréosélectivités pouvant atteindre 80 % (Schéma 2.3). Dans ce cas, la réaction se fait avec inversion de configuration.

      En 1981, une étude originale de Richter ⁷⁶  a conduit à la réduction asymétrique de cétones via un dioxolane chiral en présence d'hydrure d'aluminium. Malheureusement, la diastéréosélectivité observée était très variable et modeste (entre 3-77 %). L'extension aux dioxanes dérivés du 2,4-pentanediol aussi largement développé par Johnson ⁷⁷  et Yamamoto ⁷⁸ , a permis d'obtenir une sélectivité comparable. La substitution de ces derniers par des composés de silicium (TMSCN, allylsilane, propargylsilane) aidée par des acides de Lewis (TiCl₄) procède de manière hautement diastéréosélective et avec un excellent rendement (Schéma 2.4). L'ajout de Ti(O-iPr)₄ au mélange réactionnel permet de meilleurs rendements et des diastéréosélectivités supérieures à 98 : 2. Cette augmentation de la sélectivité serait du à la formation d'un acide de Lewis plus doux.

      En parallèle, d'autres méthodes de substitution des acétals, qui font intervenir des nucléophiles du type organolithien ⁷⁹ , réactifs de Grignard ⁸⁰  ou encore des organocuivreux ⁸¹  ont été développées. Dans tous les cas, la présence d'un acide de Lewis tel que BF₃.OEt₂ ou TiCl₄ est nécessaire pour activer l'acétal. Les transformations se font avec de très bonnes diastéréosélectivités (67-100 %). Dans toutes ces transformations, l'ouverture se fait avec inversion de la configuration et dans quelques cas seulement, la substitution a lieu avec rétention de la configuration. En 1991, Yamamoto ⁸² , a montré que la rétention de configuration se produit avec des complexes d'hydrure d'aluminium lors de la réduction intramoléculaire de dioxanes (Schéma 2.5). Ces réactions de substitution d'acétals s'effectuant avec rétention de configuration sont relativement rares et peuvent être expliquées par la formation de paire d'ion intime entre l'aluminate formé et l'ion oxocarbénium. Généralement les réactions s'effectuent avec inversion de configuration.

      Les tentatives initiales pour expliquer la haute sélectivité de la substitution nucléophile ont été suivies d'une étude plus rigoureuse du mécanisme comme l'étude de l'influence du solvant, du nucléophile ainsi que de l'acide de Lewis sur la sélectivité, et l'identification spectroscopique d'intermédiaires. A partir de ces résultats, plusieurs mécanismes peuvent être envisagés pour cette transformation. Un mécanisme S_N2 avec inversion de la configuration et un mécanisme S_N1 impliquant soit la capture de la paire d'ions initialement formée, qui conduit à une inversion de configuration, soit l'attaque nucléophile de l'intermédiaire oxonium solvaté ce qui conduit aussi bien à l'inversion qu'à la rétention de la configuration. Jusqu'à présent l'étude de ces mécanismes s'est arrêtée à l'utilisation de dioxolanes chiraux ⁸³ .

      L'avantage de ces composés est que l'intermédiaire oxonium formé est lui aussi chiral et peut ainsi conduire à une induction asymétrique 1,3 car il possède une face préférentielle à l'addition nucléophile (Schéma 2.6).

      Pour les dioxanes chiraux dérivé du 2,4-pentanediol, la diastéréosélectivité est expliqué de la manière suivante : Dans la forme chaise du dioxane, l'un des groupes méthyles se trouve en position axiale et l'autre en position équatoriale. Si l'acide de Lewis se fixe à l'oxygène en position a du méthyle équatorial, alors la longueur de la liaison carbone oxygène opposée est diminuée par effet anomérique et l'interaction stérique entre le méthyle en position axial et le proton en position axial porteur de l'acétal augmente, ce qui est défavorable. Par contre, si l'acide de Lewis se fixe sur l'oxygène en a du méthyle axial, l'interaction stérique entre le méthyle axial et le proton axial est diminuée car la liaison carbone-oxygène s'allonge du fait de la donation d'électrons de l'oxygène opposé. C'est cet état de transition qui est favorisé (Fig. 2.1). Ce modèle peut également être appliqué aux dioxolanes dérivés du 2,3-butanediol ⁸⁴ .

      En 1998, Davies ⁸⁵  a publié une approche intéressante de l'étude du mécanisme de la substitution d'acétals. En effet, pour éviter que les résultats soient biaisés si la réaction passe par un ion oxonium, qui possède déjà une chiralité, son approche a été d'étudier la substitution sur des acétals dont le seul centre stéréogène est celui de l'acétal. A cet effet, il a synthétisé les acétals 96 et 97 énantiomériquement purs (Schéma 2.7).

      Le traitement de ces acétals avec le cuprate Me₂CuLi en présence de BF₃.OEt₂ a conduit aux produits de substitution 98 et 99 avec de bons rendements. Comme il y a eu perte partielle de l'excès énantiomérique du produit de départ, Davies a pu déterminer que le mécanisme de la substitution pour un acétal non cyclique passe en partie par un mécanisme S_N1 et par un mécanisme S_N2. Davies a également pu quantifier le rapport entre les deux mécanismes. La formation de 98 à partir 96 et de 99 à partir 97 passerait via l'ion oxonium (S_N1) dans des proportions respectives de 56 % (corrigé à partir de l'excès énantiomérique du produit de départ) et 66 %. La plus grande préférence du dérivé o-anisaldéhyde pour le mécanisme S_N1 est expliquée par le fait que le groupe électrodonneur active le départ du groupe méthoxy de l'acétal car il peut stabiliser par résonance l'ion oxonium qui serait formé.

2.1.3. Substitutions nucléophiles asymétriques d'acétals

      Comme nous avons pu le montrer dans la première partie, la multitude d'exemples de substitutions diastéréosélectives d'acétals se fait avec une excellente sélectivité, mais elle requiert que la chiralité soit portée par l'acétal (dioxolane dérivé du 2,3-butanediol ou dioxane dérivé du 2,4-pentanediol). Malgré l'excellente diastéréosélectivité obtenu avec ce type de réactions, la perte de l'auxiliaire chiral en fait une méthode coûteuse. En effet, la libération de l'alcool souhaité de l'auxiliaire demande la décomposition de ce dernier. Dans le cas du dérivé du 2,3-butanediol, l'oxydation de l'alcool secondaire en cétone par des conditions douces, suivie d'une élimination réductrice en présence de sodium dans le diéthyléther conduit au produit désiré. Par contre, pour le composé dérivé du 2,4-pentanediol, la deuxième étape n'est qu'une simple élimination b en milieu basique.

      A notre connaissance, il n'y a que deux exemples de substitutions énantiosélectives avec des acétals prochiraux dans la littérature. Le premier exemple (Schéma 2.8) a été rapporté par Paquette ⁸⁶  en 1983. Celui-ci a essayé de transférer la chiralité d'un atome de silicium du composé 100 à un atome de carbone du diméthylacétal du benzaldéhyde 101. Malheureusement, bien que l'idée était originale, cette transformation n'a donné 102 qu'avec un très mauvais rendement et l'excès énantiomérique obtenu était quasiment nul.

      Le deuxième exemple (Schéma 2.9) rapporté dans la littérature est celui de Harada ⁸⁷  en 1996. La réaction implique l'ouverture du 2-aryl-1,3-dioxolane 103 par des énol éthers silylés du type 104 en présence de 10 % d'un complexe chiral, non racémique de bore dérivé du tryptophane. Le produit d'ouverture 105 est alors obtenu avec un excellent rendement et avec un excès énantiomérique allant jusqu'à 93 %. D'autre part, Harada ⁸⁸  a également rapporté en 1998 que ce système peut permettre la désymétrisation de 1,2-diols méso via le clivage d'acétals diastéréomériques. La complexation de l'acide de Lewis chiral sur l'un ou l'autre des atomes d'oxygène du dioxolane conduit à la formation de deux diastéréomères qui permet de différencier les liaison C-O pro R et C-O pro S lors de l'attaque nucléophile.

      Comme nous l'avons montré dans les chapitres précédents, des protocoles efficaces ont été développés pour l'ouverture énantiosélective d'époxydes et d'aziridines méso. Dans ces réactions, l'attaque nucléophile a lieu de préférence sur un des deux centres énantiotopiques du composé méso. En principe, la substitution nucléophile énantiosélective sur un simple carbone prochiral portant deux groupes énantiotopiques est possible, mais n'a été que très peu étudiée. C'est pourquoi nous nous sommes intéressés à déterminer si d'autres systèmes pouvaient effectuer la transformation, et à la possibilité d'appliquer le système développé pour les aziridines aux acétals prochiraux.

2.2.1. Préparation de diméthylacétals benzaldéhydes

      Nous avons préparé dans un premier temps les diméthylacétals 110, 111, 112 et 113 selon des procédures décrites (Schéma 2.10) dans la littérature ⁸⁹  à partir des aldéhydes correspondants commerciaux.

      Le traitement des aldéhydes aromatiques 106-109 par 1.1 équivalents de triméthylorthoformate dans le méthanol en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique fumant ou d'une solution de méthanol saturée en acide chlorhydrique a conduit aux diméthylacétals du benzaldéhydes 110, 111, 112 et 113 avec des rendements respectifs de 80 %, 80 %, 87% et 84 %.

2.2.2. Préparation de 2-phényl-1,3-dioxolanes

      Nous avons également préparé une série de 2-phényl-1,3-dioxolanes substitués en position ortho (Schéma 2.11).

      Dans la plupart des cas, l'aldéhyde a été préparé à partir de l'halogénure commercial par échange métal / halogène en présence de n-BuLi suivi de l'ajout de diméthylformamide (DMF) ⁹⁰ . Cette méthode simple permet d'obtenir les produits 109 et 119-120 avec un très bon rendement respectif de 88 %, 84 % et 90 %. Les aldéhydes 121 et 122 substitués en position ortho par un groupe butyle ou triméthylsilyle ont été préparés selon la méthode de Brown ⁹¹  à partir du benzaldéhyde et du 2-méthylbenzaldéhyde par déprotonation sélective avec Li-triméthyléthylènediamine. L'anion ainsi formé a été mis en réaction avec du iodure de propyle ou du chlorure de triméthylsilyle. Les dioxolanes 125-132 sont obtenus par simple distillation azéotropique d'une solution d'aldéhyde et d'éthylène glycol dans le toluène en présence d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique.

2.2.3. Réaction du diméthylacétal 101 avec des acides de Lewis

      En nous basant sur notre travail précédent sur l'ouverture catalytique d'aziridines méso, nous avons tout d'abord essayé d'appliquer notre système ⁹²  aux acétals, mais sans succès. En effet, nous avons fait réagir (Schéma 2.12) le diméthylacétal du benzaldéhyde 101 avec le MeMgBr en présence des catalyseurs de cuivre 66a et CuI/(-)-spartéine 13. Les rendements en produit de monosubstitution 133 ont été bons (71 % et 65 %) mais aucune énantiosélectivité n'a été observée.

      Par la suite, des expériences préliminaires (Schéma 2.13) ont été réalisées avec le diméthylacétal du benzaldéhyde 101 en présence de TMSCN, TMSAllyle et d'acides de Lewis chiraux dérivé de Sn(II), Zn(II), Ti(IV) et Yb(III) avec des ligands chiraux tels que le binol 135, le taddol 136, des bisoxazolines 137 ou encore des pyridines bisoxazoline (pybox) 138. Bien que la monosubstitution ait lieu sous certaines conditions avec de bons rendements, seulement les produits racémiques 102 et 134 ont pu être isolés (Tabl. 2.1).

      

Tabl. 2.1 : Réaction du diméthylacétal du benzaldéhyde 101 en présence d'acides de Lewis et de ligands chiraux
entrée	acide Lewis	ligand	TMSX	temps (h)	produit	rdt (%)a	e.e. (%)
1	[Sn(OTf)2]	-	TMSAllyl	0 h 30	102	96	-
2	[Sn(OTf)2]	137	TMSAllyl	24 h	102	78	0
3	[Sn(OTf)2]	-	TMSCN	1 h	134	91	-
4	[Sn(OTf)2]	137	TMSCN	1 h 30	134	81	0
5	[Sn(OTf)2]	138	TMSCN	1 h 30	134	86	0
6	[SnCl2]	-	TMSAllyl	1 h	102	89	-
7	[SnCl2]	138	TMSAllyl	5 h	102	0b	-
8	[SnCl2]	-	TMSCN	2 h	134	87	-
9	[SnCl2]	138	TMSCN	3 h	134	0b	-
10	[TiCl2(OiPr)2]	135	TMSCN	5 h	134	74	0
11	[TiCl2(OiPr)2]	136	TMSCN	3 h	134	86	0
12	[Yb(OTf)3]	-	TMSAllyl	0 h 30	102	83	-
13	[Yb(OTf)3]	138	TMSAllyl	24 h	102	0b	-
14	[ZnBr2]	137	TMSCN	24 h	134	72	0
a Déterminé à partir du produit isolé et purifié. b Récupération de la totalité du diméthyl acétal du benzaldéhyde 101 de départ.

      Le Tableau 2.1 montre que le diméthylacétal du benzaldéhyde 101 est relativement réactif à la monosubstitution en présence d'acide de Lewis. Il est par contre inerte vis-à-vis de certains de ces acides de Lewis à température ambiante en présence d'un ligand chiral. Les énantiosélectivités observées sont toujours nulles avec tous les acides de Lewis et ligands chiraux utilisés. Nous avons essayé de procéder à la substitution du diméthylacétal du benzaldéhyde 101 à une température beaucoup plus basse (-78 °C) ou dans un solvant plus polaire (l'acétonitrile), mais les produits de substitution 102 et 134 ont toujours été formés de manière racémique.

      L'absence totale d'excès énantiomérique lors des réactions de substitutions en présence de ligands chiraux pourrait venir du fait que la réaction passe après le départ d'un groupement méthoxy, via un ion oxonium sur lequel l'acide de Lewis chiral ne serait plus fixé et ne participerait plus à l'attaque nucléophile. Dans ces conditions, l'attaque du nucléophile pourrait se faire aussi bien sur la face Re que Si de l'ion oxonium, conduisant aux deux énantiomères dans un rapport 50:50 (Schéma 2.14). Au vu de ces quelques résultats négatifs, nous avons décidé que la chiralité de la réaction serait amenée par l'attaque du nucléophile plutôt que dans l'électrophile. Si l'ion oxonium est bien un des intermédiaires de la réaction alors le nucléophile chiral pourrait différencier les deux faces prochirales.

      Le système utilisé pour l'ouverture des aziridines méso s'est avéré inefficace pour ce genre de transformation, mais nous avons trouvé, que la combinaison d'un organolithien avec une diamine chirale telle que la (-)-spartéine 13 en présence de BF₃.Et₂O, sous les conditions similaires utilisées précédemment par Alexakis ⁹³  pour l'ouverture énantiosélective d'époxydes, était capable d'effectuer la transformation désirée avec de bons rendements.

2.2.4. Réactions de diméthylacétals en présence d'organolithiens

      La réaction du diméthylacétal du benzaldéhyde 101 avec une série de réactifs organolithiés 123 en présence de (-)-spartéine 13 et de BF₃.Et₂O a confirmé la faisabilité de l'approche énoncée plus haut (Schéma 2.15). La réaction a été réalisée à -78 °C en ajoutant lentement, une solution de BF₃.Et₂O (3.0 équiv.) dans le diéthyléther à une solution d'acétal (1.0 équiv.), de réactif organométallique (4.0 équiv.) et de (-)-spartéine (4 équiv.) dans le diéthyléther. Bien que les rendements soient bons, les excès énantiomériques observés pour la substitution sont relativement faibles. La meilleure induction est obtenue avec l'acétal 113 (entrée o), qui possède un substituant encombrants en position ortho, et le 2-éthylphényllithium 139v. Les rendements de 140 sont donnés au Tableau 2.2. et ont été déterminés à partir des produits isolés ⁹⁴ .

      Nous avons également modifié la réactivité du diméthylacétal du benzaldéhyde par l'introduction d'un groupe électrodonneur ou électroattracteur en position para du phényl.

      Un groupement méthyle en position para a légèrement augmenté les rendements de la réaction mais sans avoir d'effet important sur les excès énantiomériques observés. Cela est encore plus flagrant avec un groupement méthoxy. Il semblerait qu'en dépit du fait que les excès énantiomériques soient presque nuls, que la nature électronique d'un substituant en position para joue un rôle important dans la réactivité de l'acétal bien que les excès énantiomériques mesurés restent dans le même ordre de grandeur. La présence d'un substituant méthoxy en position ortho de l'organolithien qui peut permettre une coordination interne de l'oxygène avec le lithium n'a pas montré d'effets négatifs importants.

      

Tabl. 2.2 : Réaction des diméthylacétals du benzaldéhyde avec les organolithiens 139 en présence de spartéine 13.
entrée	acétals, R =	139, R' =	140, rdt (%)a	e.e. (%)	[a]Db
a	101, H	Me	133, 50	11d	-
b	101, H	Bu	90	25d	+ 10.3
c	101, H	p-Me-phényl	89	9e	-
d	101, H	o-Me-phényl	85	23f	+ 0.7.5
e	101, H	p-MeO-phényl	90	5e	-
f	101, H	o-MeO-phényl	76	16g	-
g	101, H	1-Naphthyl	86	5f	-
h	110, p-Me	Me	53	1	-
i	110, p-Me	Bu	85	11h	-
j	110, p-Me	Ph	95	6	-
k	110, p-Me	o-Me-phényl	93	12f	-
l	110, p-Me	o-MeO-phényl	91	8	-
m	110, p-Me	p-MeO-phényl	92	12h	-
n	110, p-Me	1-Naphthalyl	89	13f	-
o	111, p-MeO	Me	89	0	-
p	111, p-MeO	Bu	91	0	-
q	111, p-MeO	Ph	63	6	-
r	111, p-MeO	o-Me-phényl	95	7f	-
s	111, p-MeO	p-Me-phényl	91	5	-
t	111, p-MeO	o-MeO-phényl	81	13i	-
u	111, p-MeO	1-Naphthyl	88	4f	-
v	113, o-iPrc	o-Et-phényl	92	40g	+ 06.5
a Déterminé à partir du produit isolé et purifié. b Dans EtOH, 21 °C. c Avec 2 équiv. de spartéine et 3 équiv. de BF3.Et2O. d Déterminés par GC (Lipodex E à 40 et 45 °C). e Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 99/1). f (chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 25/1). g (Chiracel OJ; n-hexane : i-propanol = 99/1). h (Chiracel OJ; n-hexane : i-propanol = 25/1). i (Chiracel OB-H; n-hexane : i-propanol = 9/1).

      Comme la présence d'un substituant donneur en para de l'acétal diminue la sélectivité de la réaction, nous avons essayé d'insérer un substituant en para plutôt électro-attracteur comme un CF₃. Malheureusement l'acétal 112 obtenu n'était plus réactif dans ces conditions et aucun produit de substitution n'a pu être isolé. Les faibles excès énantiomériques pour ce type d'acétal ne nous permettent pas encore de dire quels sont les facteurs qui régissent la réaction.

      En effet, nous n'avons pas observé de nettes différences entre un organolithien encombré comme le 1-naphthyllithium ou un organolithien peu encombré tel que le méthyllithium ou encore le n-butyllithium. Par la suite, le système d'Harada nous a semblé être plus approprié à la substitution nucléophile puisque de bons résultats avaient été obtenus dans son cas. Le remplacement de la fonction acétal par une fonction dioxolane, nous a permis d'observer des résultats encourageants avec le 2-phényl-1,3-dioxolane 103 (Schéma 2.16).

2.2.5. Réaction de 1,3-dioxolanes en présence d'organolithiens

2.2.5.1. Influence de l'organolithien

      Les résultats de substitutions obtenus sont pour de nombreux cas supérieurs à ceux obtenus avec l'acétal acyclique. C'est donc avec ce système que l'optimisation de la réaction sera effectuée (Tabl. 2.3).

      

Schéma 2.16

      Nous avons remarqué que les alkyllithiens simples tels que méthyllithium ou encore le butyllithium conduisent aux produits d'ouverture avec une faible sélectivité alors que les aryllithiens, lithiens beaucoup plus volumineux, sont plus appropriés pour cette transformation. Les aryllithiens permettent d'obtenir des résultats intéressants et pourraient conduire à des alcools di-benzyliques avec de très bons résultats.

      

Tabl. 2.3.: Réaction du 2-phényl-1,3-dioxolane 103 avec les organolithiens 139 en présence de (-)-spartéine 13.
entrée	139, R =	141, rdt (%)a	e.e. (%)b	[a]Dc
a	Me	61	3	-
b	Bu	94	15d	-
c	p-Me-Phényl	89	12	-
d	o-Me-Phényl	91	34	+ 03.6
f	p-MeO-Phényl	81	13f	-
e	o-MeO-Phényl	88	10e	-
g	2,3-Benzo	78	33	- 03.2
a Déterminé à partir du produit isolé et purifié. b Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1). c EtOH, 21 °C. d (Chiracel OB-H; n-hexane : i-propanol = 9/1). e En présence de 146. f En présence de 150 dans le toluène.

      Ces quelques résultats montrent que la présence d'un substituant en position ortho de l'organolithien a une influence certaine sur la sélectivité. Par contre, dans le cas d'un groupement méthoxy en position ortho, l'excès énantiomérique n'est que de 10 %. Cela peut s'expliquer par une chélation intramoléculaire de l'oxygène avec le lithium, ce qui diminuerait partiellement la complexation de celui-ci avec la (-)-spartéine. L'état d'agrégation des espèces organométalliques doit aussi jouer un rôle primordial dans la sélectivité de la réaction. L'utilisation d'autres ligands chiraux complexant le lithium permet d'augmenter l'excès énantiomérique dans les cas du 4-méthylphényllithium avec le diéther 146 de Tomioka (entrée e). Par contre le ligand tridenté 150 ne donne que le produit racémique (entrée f).

2.2.5.2. Influence du substituant en ortho du phényllithium

      Afin de tester l'effet d'un substituant modérément encombré en position ortho du phényllithium sur l'énantiosélectivité, nous avons procédé à l'ouverture du 2-phényl-1,3-dioxolane 103 (Schéma 2.17) avec toute une série de phényllithiens substitués en ortho. Les résultats sont résumés dans le Tableau 2.4.

      

Schéma 2.17

      Lorsque le substituant est un groupe iso-propyle, le produit d'ouverture 143c du dioxolane 103 est obtenu avec un très bon rendement de 94 % et une sélectivité de 46 % (entrée c). Par contre, l'utilisation d'un groupe plus encombrant comme un tert-butyle ou encore un phényle (entrée d et e) ne donne que de mauvais excès énantiomériques. Cela peut peut-être s'expliquer par le fait que la (-)-spartéine ne peut plus complexer efficacement le lithium et cela à cause de l'encombrement stérique proche du métal.

      

Tabl. 2.4 : influence du substituant en ortho du phényllithium 142
entrée	142, R =	143 rdt (%)a		e.e. (%)b	[a]Dc
a	139d Me	141d 91	34		+ 03.6
b	142b Ethyl	143b 90	30d		-05.9
c	142c i-Propyl	143c 94	46e		+ 01.5
d	142d t-Butyl	143d 92	4e		-
e	142e Phényl	143e 91	2		-
f	139e OMe	141e 88	10		-
g	139g 2,3-Benzo	141g 78	33		- 03.2
a Déterminés à partir du produit isolé et purifié. b Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1). c Dans EtOH, 21 °C. d (Chiracel AD; n-hexane : i-propanol = 99/1). e (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 25/1)

2.2.5.3. Influence du substituant en ortho du 1,3-dioxolane

      Nous avons par la suite ajouté un substituant en position ortho du 1,3-dioxolane pour obtenir une meilleure sélectivité (Schéma 2.18).

      L'étude a été effectuée avec le 2-éthylphényllithium 142b et le 1-naphthyllithium 139g dont les halogénures correspondants sont facilement disponibles. Les résultats sont résumés dans le Tabl. 2.5.

      

Schéma 2.18

      

Tabl. 2.5 : Réaction des 2-phényl-1,3-dioxolanes avec 142b et 139g
entrée	dioxolane	R=	R' = R'' =	adduits	rdt (%)a	e.e. (%)b	[a]Dc
1	103	H	H	143b	90	30d	- 05.9
2	103	H	H	141g	78	33	- 0.60
3	125	Me	H	144b	76	52e	+ 02.5
4	125	Me	H	145b	76	40	- 01.1
5	126	i-Pro	H	144c	85	75e	+ 10.0
6	126	i-Pro	H	145c	84	62e	+ 03.5
7	127	t-Bu	H	144d	87	60e	- 15.3
8	128	Phényl	H	144e	77	69	+ 28.4
9	128	Phényl	H	145e	57	56	+ 14.3
10	129	n-Bu	H	144f	58	58f	+ 01.9
11	129	n-Bu	H	145f	77	48	- 09.2
12	130	TMS	H	144g	59	31	- 04.9
13	130	TMS	H	145g	30	31	- 33.8
14	131	Me	Me	144h	70	12	-
15	131	Me	Me	145h	66	15	-
16	132	2,3-benzo	H	144i	60	27	+ 2.41
a Déterminés à partir du produit isolé et purifié. b Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1). c Dans EtOH, 21 °C. d (Chiracel AD; n-hexane : i-propanol = 99/1). e (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 25/1). f (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 99/1)

      Le meilleur résultat a été observé avec un groupement iso-propyle en ortho du dioxolane avec le 2-éthylphényllithium 142b (entrée 5). Dans ce cas, le produit d'ouverture a été obtenu avec un rendement de 85 % et un excès énantiomérique de 75 %. L'introduction d'un groupe beaucoup plus encombrant comme un tert-butyle ou phényle n'a pas permis d'améliorer le résultat (entrée 7-8). Ces résultats montrent bien que les acétales n'ont pas toutes la même réactivité. La présence d'un substituant légèrement encombrant en ortho de l'acétal et de l'organolithien permet d'obtenir de bons résultats. Par contre si l'encombrement est trop important c'est le contraire qui est observé.

      Après l'étude approfondie de la réaction sur les acétals dérivés d'aldéhydes, nous pouvons dire que les dioxolanes sont des substrats de choix, comparé aux acétals acycliques. Cela peut être à cause de la conformation enveloppe plus rigide du cycle à cinq. Le remplacement du dioxolane dérivé de l'éthylène glycol par le dioxolane dérivée du pinacol a rendu la substitution nucléophile impossible. En effet, Normant ⁹⁵ et coll. ont observé à ce sujet que plus le dioxolane est substitué, moins il est réactif dans les réactions de substitution nucléophile par des organocuivreux. Lorsque la réaction a été effectuée avec le dioxanes non substitué de l'aldéhyde 109 aucun produit d'ouverture n'a été observé. Ceci est peut être du à la conformation chaise très stable du cycle à 6 chaînons qui aurait du mal à accommoder la formation d'un ion oxonium.

2.2.5.6. Utilisation de ligands chiraux différents

      De nombreux ligands chiraux ont été développés dans le cadre d'additions énantiosélectives d'organolithiens sur des imines ⁹⁶  ou dans des déprotonations énantiosélectives ⁹⁷ . Nous avons étudié les énantiosélectivités de l'ouverture du 1,3-dioxolane 126 avec le 2-éthylphényllithium 142b en employant des ligands différents (Schéma 2.19) pour cette réaction. Les ligands chiraux utilisés pour la transformation ont été les diéthers 146 et 147 de Tomioka, les ligands chiraux bidenté 148, 149 et tridenté, 150 dérivé d'amino alcools ainsi que la (-)-a-isospartéine 151. En effet, récemment, Kang ⁹⁸  et coll. ont rapportés que la (-)-a-isospartéine 151 pouvait être un ligand supérieur à la (-)-spartéine 13 dans plusieurs transformations asymétriques.

      

Schéma 2.19

      Les résultats de la réaction entre le dioxolane 126 et le 2-éthylphényllithium 142b en présence des ligands chiraux sont résumés au Tableau 2.8.

      

Tabl. 2.8 : Influence du ligand chiral sur l'excès énantiomérique de 144ca.
entrée	ligand	solvant	144c, rdt (%)b	e.e. (%)
1	146	Et2O	77	13
2	147	Et20	57	7
3	148	Et2O	65	10
4	149	Et2O	85	1
5	150	Et20	79	0
6	150	Toluène	81	0
7	151	Et20	91	38
a Avec 4 équiv. de ligand à -78 °C. b Déterminé à partir du produit isolé et purifié.

      Les résultats obtenus avec les différents ligands montrent bien que pour cette dernière transformation, la (-)-spartéine 13 est le ligand le plus efficace avec une excellente sélectivité alors que les autres ligands ne donnent que des sélectivités très médiocres ou nulles. Par contre, l'addition du phényllithium sur le dioxolane 126 (Schéma 2.20) avec le diéther 146 (entrée 2) a permis d'obtenir le produit de substitution 142c avec un bon rendement et un excès énantiomérique de 82 % alors qu'avec la (-)-spartéine 13 (entrée 1), la même réaction de substitution n'a donné que 65 % de ee (Tabl. 2.9).

      

Schéma 2.20

      

Tabl. 2.9 : Addition de phényllithium sur le dioxolane 126a
entrée	ligand	solvant	142c, rdt (%)b	e.e. (%)c
1	13	Et2O	92	65
2	146	Et2O	73	82d
3	150	Toluène	82	6
a Avec 4 équiv. de phényllithium et 4 équiv. de ligand à -78 °C. b Déterminé à partir du produit isolé et purifié. c Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : iso-propanol = 25 /1). d autre énantiomère.

      Ces derniers résultats montrent que les ligands éthérés peuvent également être efficaces pour ce type de transformation, à condition d'avoir un aryllithien moins encombrant comme le phényllithium.

      Afin de déterminer la configuration absolue du produit résultant de la réaction de 126 avec le 2-éthylphényllithium 142b, qui a donné le meilleur résultat, nous avons synthétisé des dérivés cristallins. La formation d'un ester chiral dérivé de l'acide (-)-camphanique ne nous a donné qu'une huile épaisse qui n'a pas pu être recristallisée. Nous avons également essayé de synthétiser un carbamate dérivé d'un sultame ⁹⁹ , mais le solide obtenu n'a jamais donné des cristaux exploitables. Ces échecs pourraient être dût au trop grand nombre de degrés de libertés rotationnels de liaisons dans le groupement glycol. Pour cette raison, nous avons libérer l'alcool secondaire. Dans un premier temps, l'alcool 144c a été transformé en l'iodure 152 ¹⁰⁰  par traitement avec la triphénylphosphine, l'imidazole et l'iode. La réaction de 152 avec de la poudre de zinc dans le DME à reflux a permis d'obtenir l'alcool secondaire 153 ¹⁰¹  avec un rendement de 98 % et 79 % e.e. La réaction de 153 avec le (-)-chlorure camphanique ((-)-CC) dans la pyridine a donné l'ester 154 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 % (Schéma 2.21). L'excès diastéréomérique observé pour ce produit a été de plus de 98 % (HPLC, Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1). La recristallisation de cet ester dans un mélange CH₂Cl₂ / n-hexane, nous a fourni des cristaux pour une analyse structurale aux rayons X. Après analyse de la structure obtenue par diffraction de rayons X, la configuration absolue du nouveau centre a été déterminé comme étant R (Fig. 2.2). Les données cristallographiques complètes sont rapportées dans l'annexe 4.

      

Schéma 2.21

      

Fig. 2.2 : Vue en perspective de la structure de 154

2.3.1. Application de l'ouverture de dioxolane à la synthèse de la Néobénodine

      Nous avons appliqué notre système à la synthèse de la (-)-(S)-néobénodine 156, un anti-histaminique important. La démarche que nous avons suivie est résumée au Schéma 2.23. Dans un premier temps, le dioxolane 103 a été traité avec le p-tolyllithum 139c en présence d'un ligand chiral et de BF₃.OEt₂. Les différents résultats obtenus sont résumés au Tableau 2.10. L'utilisation de la (-)-spartéine 13 nous a permis d'obtenir l'alcool intermédiaire avec un très bon rendement de 89 % mais un excès énantiomérique de seulement 12 %. Ce résultat a pu être amélioré à 49 % avec le diéther 146 de Tomioka. Le ligand tridenté 150 n'a donné, quant à lui, qu'un produit racémique. L'alcool 141c ainsi obtenu a été transformé après traitement avec PPh₃ et I₂ suivi de Me₂NH en la néobénodine 156. Afin de déterminer la rotation optique et de la comparer avec celle décrite dans la littérature, nous avons précipité le sel 159 par traitement de l'amine 156 avec une solution saturée HCl dans le diéthyléther. La configuration absolue de la néobénodine a été déterminée par comparaison du signe du pouvoir rotatoire du sel 159 avec celui décrit dans la littérature pour la (+)-R-néobénodine ([a]_D²⁰ = + 13.0 dans EtOH).

      Par la suite nous avons envisagé de mettre un substituant encombrant en ortho du dioxolane pour essayer d'augmenter la sélectivité. Nous avons introduis un chlore en position ortho du dioxolane, car il aurait pu être facilement éliminé par réduction pour permettre la suite de la synthèse. Malheureusement le dioxolane correspondant n'était pas réactif dans les conditions de l'ouverture et a été récupéré dans sa totalité

      

Tabl. 2.10: Addition de p-tolyllithium139c sur le 2-phenyl-1,3-dioxolane 103 en présence de L*
entrée	ligand	141c, rdt (%)a	e.e. (%)b	[a]Dc
a	13	89	12	-
b	146	82	49	- 05.8
c	150	91	3	-
a Déterminé à partir du produit isolé et purifié. b Déterminés par HPLC (Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1). c EtOH, 21 °C du sel.

3.2.1. Synthèse du ligand 65

      Le 8,8'-binol a été synthétisé pour la première fois par Cram ¹¹¹  en 1985. Les groupements binaphthalènes qui possèdent des substituants sp² en position 8 et 8' sont extrêmement sensibles à la racémisation et cela même à température modérée ¹¹² . Par contre, lorsque les substituants sont hybridés sp³, le squelette est plus résistant à la racémisation ¹¹³  et peut être obtenu sous forme optiquement pure et être utilisé dans des réactions asymétriques. La séparation des énantiomères du 8,8'-binol a été réalisée par de nombreux groupes via le biscarbonate de menthyle ¹¹⁴ , le diester de l'acide O-acétylmandélique ¹¹⁵ , le monoester de l'acide (R)-2-phénylpropionique ¹¹⁶  ou le monoester de la proline N-protégée ¹¹⁷ . Contrairement à son isomère le 2,2'-binol, le 8,8'-binol n'a que très peu été utilisé en chimie. Des dérivés de 175 ont d'une part servi de source de proton chiral dans des réactions de protonations énantiosélectives³, et ont permis d'autre part de déterminer par résonance magnétique nucléaire la configuration absolue d'acides carboxyliques via l'ester correspondant¹¹. L'utilisation du 8,8'-binol comme auxiliaire chiral dans des réactions d'addition 1,2 et 1,4 d'organocuivreux ¹¹⁸  ainsi que dans des réactions de Diels-Alder ¹¹⁹  a également permis d'obtenir de bons résultats. En 1998, Fuji ¹²⁰  a décrit la première utilisation de la structure 8,8'-binaphthyle comme ligand chiral dans des réactions de réduction de carbonate allylique avec l'acide formique, catalysées par le palladium et cela avec de bonnes sélectivités. Ces résultats ont montré que ce type de squelette pouvait être utilisé dans des réactions asymétriques.

      Nous avons alors élaboré le composé 65 comme nouveau ligand dérivé du 8,8'-binol 162. Celui-ci a été synthétisé à partir du 1-méthoxynaphthalène 160 commercial comme illustré au Schéma 3.1.

      Le traitement du 1-méthoxynaphthalène 160 par le tert-BuLi suivi de l'addition de [Fe(acac)₃] a permis d'isoler le diéther 161 avec un rendement de seulement 15 %. Le clivage des deux groupes méthoxy a été effectué par une méthode courante (BBr₃ / CH₂Cl₂) et nous a conduit au 8,8'-binol 162 racémique ¹²¹  avec un rendement de 86 %. La séparation des énantiomères a été effectuée via le bis(carbonate de menthyle) 163 par recristallisation dans l'hexane selon Fabbri ¹²² . La réduction de ce carbonate en présence de LiAlH₄ a donné le (aR)-(-)-8,8'-binol avec 61 % de rendement. L'analyse HPLC et la rotation optique du produit nous a permis de mettre en évidence une pureté énantiomérique > 98 % du (-)-162 ((-)-(aR)-8,8'-binol). Par la suite, La résolution a été réalisée par formation d'un monoester dérivé de la (L)-proline⁵. Après séparation des diastéréoisomères par flash chromatographie, le 8,8'-binol a été isolé avec une pureté énantiomérique supérieure à 98 %. La synthèse d'un phosphoramidite par réaction avec le diisopropylamino dichlorophosphane 164 ¹²³  ne nous a pas permis d'isoler le produit désiré, mais le phosphonamidate 165 (H-P=O), qui provient du réarrangement du phosphinite (P-OH) intermédiaire. La présence d'une seule raie en résonance magnétique nucléaire du ³¹P indique bien la présence d'un seul diastéréoisomère. Des tentatives de cyclisation du phosphonamidate 165 se sont avéré inefficaces. L'échec de cette cyclisation peut être attribué à l'interaction stérique trop importante due à la présence des groupes iso-propyle. L'étude par diffraction aux rayons X de 165 (Fig. 3.1) montre que la structure est très déformée et que l'hydrogène tertiaire du groupe iso-propyle est localisé à seulement 2.47 Å du plan d'un des groupes naphtaléniques (Fig.3.3a). Les données cristallographiques complètes de 165 sont rapportées dans annexe 3

      Par contre le traitement de (-)-(R)-162 avec du HMPT dans le CHCl₃ en présence d'une quantité catalytique de NH₄Cl anhydre, selon la méthode de Feringa ¹²⁴ , a donné le phosphoramidite 65 avec un rendement de 81 %. La structure de 65 a été déterminée par diffraction aux rayons X ¹²⁵  à partir de cristaux obtenus dans un mélange CHCl₃ / n-hexane. Les données cristallographiques complètes sont rapportées dans annexe 2. L'étude de la structure aux rayons X de 65 a montré que la partie diméthylamino était presque en contact avec un des cycles naphtalène (Fig. 3.2). Nous avons donc supposé que le squelette n'avait pas suffisamment de place pour accommoder des groupements encombrants tels que les iso-propyles.

      Le cycle à neuf membres du phosphoramidite 65 adopte une conformation bateau-bateau-croisé avec un axe C₂ quasiment idéal passant par l'atome de phosphore et le milieu de la liaison C(9)-C(11)(voir annexe 2). La structure montre une grande tension de cycle qui est mise en évidence par la déformation des deux cycles naphtalène, ceux-ci n'étant plus planaires (Fig. 3.3b).

      a : vue en perspective de 65

      b : vue en perspective de 165

3.2.1.1. Application du ligand 65 à la catalyse asymétrique

      Nous avons également utilisé le 8,8'-binol 162 via le phosphoramidite 65 comme catalyseur afin de tester l'activité et la sélectivité de 65 en catalyse asymétrique. Dans ce contexte, nous avons effectué une série d'expériences supplémentaires comme des réactions de réduction asymétrique, des réactions de substitution et d'addition énantiosélectives.

      L'addition de BH₃.THF à une solution d'acétophénone 166 en présence de 5 % de 65 a conduit à la formation du (R)-1-phényléthanol 167 avec un excellent rendement et une excellente énantiosélectivité de 96 %. Dans les mêmes conditions, l'imine 168 a été réduite en amine 169 mais avec une faible énantiosélectivité de 11 % (Schéma 3.2).

      

Schéma 3.2

      Dans une seconde série de réactions, 65 a été utilisé comme ligand pour le cuivre, et l'époxyde du cyclohexène a été transformé, à -10°C, avec MeMgBr en présence de [Cu(OTf)₂] et 65, en l'alcool 170 avec 15 % d'excès énantiomérique. L'addition de Et₂Zn à la cyclohex-2-èn-1-one 171 et au 1,3-diphénylprop-2-èn-1-one 172 en présence de 3 % de [Cu(OTf)₂] et 6 % de 65 a permis d'isoler les cétones 173 et 174 avec des excès énantiomériques respectifs de 50 et 31 % (Schéma 3.3).

      

Schéma 3.3

      Par contre, l'utilisation de 65 comme ligand dans les réactions de cyclopropanation et d'aziridination du styrène 175 par le cuivre en présence de diazoacétate d'éthyle 176 et d'ylure de iodonium 178 a conduit au cyclopropane 177 et à l'aziridine 179 avec de bons rendements mais sans sélectivité (Schéma 3.4).

      

Schéma 3.4

3.2.2. Synthèse du ligand 67

      Le biphénantrol 183 a été synthétisé selon plusieurs méthodes décrites dans la littérature ¹²⁶ . Le 9-bromophénanthrène 180 commercial a été le point de départ de cette synthèse (Schéma 3.5). Il a été converti en 9-méthoxyphénanthrène 181 par réaction avec CuI et MeONa selon la méthode de Aida ¹²⁷ . Le clivage de l'éther a été effectué par l'acide bromhydrique dans l'acide acétique au reflux pour donner le 9-phénanthrol 182 ¹²⁸ . Le couplage des deux unités phénanthrolique a été réalisé selon la méthode de Koga ¹²⁹  avec le catalyseur de cuivre [Cu(TMEDA)ClOH]. Cette méthode s'est avérée être la plus simple et surtout la plus efficace pour obtenir le biphénantrol avec un bon rendement global. Les autres méthodes ¹³⁰  utilisées n'ont pas permis d'isoler le phénantrol ou le biphénantrol en quantité satisfaisante.

      La résolution en présence du dérivé 184 de l'acide tartrique a permis d'isoler le (-)-(S)-biphénantrol 183 avec un excès énantiomérique supérieur à 99 % (HPLC, Chiracel AD). Le phosphoramidite (+)-(S)-67 a été obtenu avec un rendement de 57 %.

      Nous avons également essayé de complexer le 8,8'-binol ou le biphénantrol sur le rhodium via le hydrogéno-phosphate par échange dans le chlorobenzène à reflux des acétates du [Rh₂(OAc)₄]. Les différents essais effectués n'ont pas permis d'isoler

      les catalyseurs de rhodium correspondant.

4.2.1. Synthèse d'aziridines

      Méthode générale pour la synthèse d'aziridines (47)-(53) : 2.00 g (5.35 mmol) d'ylure 46 ont été ajoutés à un mélange de 0.010 g (0.275 mmol) de [Cu(OTf)₂] et d'alcène (25 mmol) dans 25 ml d'acétonitrile anhydre. La solution a été agitée à température ambiante pendant 1 h. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur une mince couche de silice puis la silice a été lavée avec 300 ml d'acétate d'éthyle. L'excès d'alcène a été éliminé par flash distillation et le résidu a été purifié par flash chromatographie (SiO₂; n-hexane : acétate d'éthyle = 4/1).

      N-(Toluène-4-sulfonyl)-9-aza-bicyclo[6.1.0]nonane (47) : 0.941 g (3.368 mmol, 63 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 121-123 °C (litt. 124 °C) ¹⁴² . IR (cm^-1) : 3250w, 2943s, 1526s, 1431m, 1317m, 1224s, 1161s, 1083s, 930m, 796m. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 1.00-1.11 (m, 1H); 1.12-1.39 (m, 4H); 1.42-1.71 (m, 4H); 1.82-1.93 (m, 1H); 2.29-2.38 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 3.51-3.62 (m, 1H); 4.62 (d, J = 7.4, 1H); 7.32 (d, J = 8.3, 2H); 7.79 (d, J = 8.3, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 21.5 (q); 25.2 (t); 26.1 (t); 26.2 (t); 42.3 (d); 127.2 (d); 129.3 (d); 135.8 (s); 144.2 (s).

      N-(Toluène-4-sulfonyl)-8-aza-bicyclo[5.1.0]octane (48) : 0.950 g (3.580 mmol, 67 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 80-82 °C. IR (cm^-1) : 3682w, 3618m, 3024s, 1522s, 1317m, 1224s, 1157s, 1045s, 930s, 778s, 672s. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 1.05-1.20 (m, 1H); 1.40-1.50 (m, 4H); 1.55-1.69 (m, 1H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.44 (s, 3H); 2.94-2.96 (m, 2H); 7.32 (d, J = 8.4, 2H); 7.81 (d, J = 8.4, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 21.6 (q); 25.2 (t); 28.1 (t); 31.0 (t); 44.3 (d); 127.5 (d); 129.3 (d); 137.5 (s); 143.9 (s).

      N-(Toluène-4-sulfonyl)-7-aza-bicyclo[4.1.0]heptane (49) : 1.008 g (4.010 mmol, 75 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 54-55 (litt. 55.3-55.9 °C) ¹⁴³ . IR (cm^-1) : 3620s, 3016s, 2893w, 2399s, 1522w, 1210s. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 1.1-1.3 (m, 2H); 1.3-1.5 (m, 2H); 1.74- 1.81 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 2.95-2.97 (m, 2H); 7.29-7.33 (d, J = 8, 2H); 7.78-7.82 (d, J = 8, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 19.4 (t); 21.6 (q); 22.8 (t); 39.8 (d); 127.6 (d); 129.6 (d); 136 (s); 144 (s).

      N-(Toluène-4-sulfonyl)-7-aza-bicyclo[4.1.0]hept-3-ène (50) : 0.920 g (3.684 mmol, 68 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 110-112 °C (litt. 112-113 °C) ¹⁴⁴ . IR (cm^-1) : 2900w, 1600w, 1319m, 1219s, 1157s, 1091m, 997w, 947m. ¹H- RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 2.37 (d, J = 1, 4H); 2.44 (s, 3H); 3.11 (s, 2H); 5.44 (s, 2H); 7.32 (d, J = 8, 2H); 7.83 (d, J = 8, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 21.6 (q); 23.1 (t); 38.6 (d); 121.6 (d); 127.7 (d); 129.6 (d); 136.0 (s); 144.2 (s).

      N-(Toluène-4-sulfonyl)-6-aza-bicyclo[3.1.0]hexane (51) : 0.660 g (2.781 mmol, 52 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 70-72 °C (litt. 71-72 °C) ¹⁴⁵ . IR (cm^-1) : 3000s, 2399m, 1518s, 1422m, 1250s, 1098m, 890s. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 1.33-1.45 (m, 1H); 1.53-1.70 (m, 3H); 1.94 (d, J = 13, 7.8, 2H); 2.43 (s, 3H); 3.31-3.32 (m, 2H); 7.31 (d, J = 8, 2H); 7.8 (d, J = 8, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 19.5 (t); 21.5 (q); 26.9 (t); 46.7 (d); 127.6 (d); 129.6 (d); 136.2 (s); 144.0 (s).

      Cis-N-(Toluène-4-sulfonyl)-2,3-di-n-propylaziridine (52)⁴ : 0.451 g (1.603 mmol, 30%) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 65-67 °C. IR (cm^-1) : 3230w, 2915s, 1545s, 1435w, 1325m, 1230s, 1160w, 805m. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 0.9 (t, 6H); 1.32-1.39 (m, 4H); 1.62-1.77 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 2.66 (m, 2H); 7.31 (d, J = 8, 2H); 7.82 (d, J = 8, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 13.6 (q); 20.7 (t); 21.5 (q); 31.8 (t); 49.5 (d); 127.3 (d); 129.3 (d); 137.9 (s); 143.6 (s).

      Exo-N-(Toluène-4-sulfonyl)-3-aza-tricyclo[3.2.1.0.^2,4]octane (53) : 1.113 g (4.22 mmol, 79 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 121-123 °C (litt. 123-124 °C)⁵. IR : 3000s, 1460s, 1310s, 1256m, 1110s, 1042s, 918m, 867s, 750m. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 0.75 (d, J = 10, 1H); 1.20-1.30 (m, 2H); 1.40-1.55 (m, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.91 (s, 2H); 7.32 (d, J = 8, 2H); 7.80 (d, J = 8, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 21.6 (q); 25.6 (t); 28.2 (t); 35.8 (d); 41.9 (d); 127.6 (d); 129.6 (d); 135.9 (s); 144.0 (s).

4.2.2. Ouverture de (49) par TMSN₃ en présence de Rh(II), Cu(II), Zn(II) et Ti(IV)

      A une solution de 0.200 g (0.80 mmol) d'aziridine 49 et 10-20 % de catalyseur dans 5 ml de solvant sont ajoutés 1.2-4 équivalents de TMSN₃. La solution est agitée à la température indiquée pendant plusieurs heures sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est filtré et le solvant éliminé. Le résidu a été purifié par flash chromatographie (SiO₂; n-hexane : acétate d'éthyle = 4/1).

      N-(trans-2-Azidocyclohexyl)-4-méthylbenzènesulfonamide (54) ¹⁴⁶  : Le produit a été obtenu sous la forme d'un solide blanc. p.f. 69-71 °C. IR (cm^-1) : 3310s, 2965vs, 2469w, 2016vs, 1469s. ¹H-RMN (CDCl₃, 400 MHz) : d 1.21-1.26 (m, 3H); 1.6-1.72 (m, 2H); 2.01-2.09 (m, 2H); 2.43 (s, 3H); 2.92-2.94 (m, 1H); 3.04-3.09 (m, 2H); 4.75 (d, 1H, J = 5.9 Hz); 7.31 (d, 2H, J = 8 Hz); 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz). ¹³C-RMN (CDCl₃,100 MHz) : d 21.5 (q); 23.7 (t); 30.1 (t); 30.8 (d); 32.5 (t); 56.7 (d); 63.6 (d); 127.1 (d); 129.6 (d); 137.5 (s); 143.5 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) : 249 (M+, 1), 210 (19), 155 (38), 111 (38), 94 (22), 92 (14), 91 (100), 84 (17), 65 (22), 56 (38).

      N-(trans-2-Chlorocyclohexyl)-4-méthylbenzènesulfonamide (55) : Le produit a été obtenu sous la forme d'un solide blanc. p.f. 100-102 °C (litt. 100-102 °C) ¹⁴⁷ . IR (CHCl₃) : 3378w, 3024s, 2945w, 1599w, 1450w, 1413w, 1335m, 1101s, 765s. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 1.15-1.39 (m, 4H); 1.51-1.81 (m, 4H); 2.10-2.38 (m, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.99-3.18 (m, 1H); 3.61-3.81 (m, 1H); 4.82 (d, J = 5.3, 1H); 7.76 (d, J = 8.2, 2H); 7.31 (d, J = 8.2, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 33.5 (t); 35.5 (t); 38.6 (t); 62.3 (d); 64.5 (d); 127.7 (d); 129.2 (d); 138.1 (s); 143.9 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) : 289 (M+, 11), 287 (M+, 31), 252 (14), 211 (12), 210 (100), 155 (77), 132 (21), 96 (15), 91 (98), 65 (19).

      N-(trans-2-Bromocyclohexyl)-4-méthylbenzènesulfonamide (56) : A une solution de 0.20 mg (0.40 mmol) de 49 dans 2 ml de THF sec à 0°C a été ajoutée goutte à goutte, une solution de 0.12 ml de MeMgBr (0.48 mmol, c=3 M dans Et₂O). Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel a été maintenu sous agitation à cette température pendant 6 h. Le mélange réactionnel a été hydrolysé avec 15 ml d'une solution saturée de NH₄Cl. La phase aqueuse a été extraite avec 3x15 ml de diéthyléther. Les phases organiques réunies ont été concentrées, lavées avec 15 ml d'une solution saturée de NaCl, puis séchées sur MgSO₄. Le solvant a été évaporé et le produit brut a été purifié par flash chromatographie (SiO₂; n-hexane : acétate d'éthyle = 4/1). 0.195 g (0.73 mmol, 91 %) de 56 ont été obtenus sous forme d'un solide blanc. p.f. 104-106 °C (litt. 105-107 °C) ¹⁴⁸ . IR (CHCl₃) : 3378w, 3024s, 2943s, 1599w, 1332s. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 1.19-1.33 (m, 3H); 1.36-1.40 (m, 1H); 1.69-1.72 (m, 1H); 1.93-2.01 (m, 1H); 2.27-2.39 (m, 2H); 2.43 (s, 3H); 3.21-3.26 (m, 1H); 3.94-3.99 (dt, J = 10, 4, 1H); 4.78 (m, 1H); 7.32 (d, J = 8, 2H); 7.79 (d, J = 8, 2H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 33.4 (t); 34.9 (d); 38.1 (t); 59.3 (d); 63.5 (d); 127.5 (d); 129.6 (d); 137.1 (s); 143.6 (s). SM (EI, 70 ev, m/z) : 333 (M⁺, 23 %), 331 (M⁺, 21 %), 252 (16), 210 (97), 155 (82), 96 (62), 91 (100), 69 (21).

4.2.3. Ouverture d'aziridines par RMgBr en présence de catalyseurs de Cu(II)

4.2.4. Ouverture d'aziridines par déprotonation énantiosélective

      Méthode générale pour la déprotonation énantiosélective : Une solution de 340 mg (1.45 mmol) de (-)-spartéine 13 dans 1 ml de diéthyléther anhydre a été ajoutée en 10 minutes à -78 °C à une solution de 1.08 ml s-BuLi (1.40 mmol, c = 1.3 M dans du cyclohexane) dans 3 ml de diéthyléther anhydre. Une fois l'addition terminée, la solution a été agitée 1 h à -78 °C puis l'aziridine (0.50 mmol) a été ajoutée en une fois à la solution. Le mélange a été agité à cette température pendant 5 h puis la température a été laissée remonter à température ambiante puis 5 ml d'une solution saturée de NH₄Cl ont été ajoutés et la solution a été extraite avec 3x10 ml de diéthyléther puis les phases organiques ont été séchées sur Na₂SO₄. Le résidu a été purifié par flash chromatographie (SiO₂; pentane : acétate d'éthyle = 4/1).

      (+)-N-(Cyclohex-2-ényl)-4-méthylbenzènesulfonamide (87) : 33 mg (0.131 mmol, 35 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 104-106 °C (litt. 108-109 °C) ¹⁵¹ . [a]_D²¹ = + 19.8 (c = 1.50, CHCl₃). ee = 39 % (HPLC : Chiracel AS; n-hexane : i-propanol = 9/1, 0.5 ml/min; l = 257 nm; rt (min) : 26 et 29). IR (CHCl₃) : 3541w, 3389m, 3272w, 3024s, 2926m, 2817w, 2364w, 1599m, 1411m, 1231s, 1157s, 1094m, 978w, 811m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 1.49-1.69 (m, 3H); 1.71-1.79 (m, 1H); 1.82-2.01 (m, 2H); 2.43 (s, 3H); 3.78-3.85 (m, 1H); 4.58 (d, J = 8.5, 1H); 5.32-5.38 (m, 1H); 5.74-5.79 (m, 1H); 7.31 (d, J = 8.2, 2H); 7.78 (d, J = 8.2, 2H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 19.2 (t); 21.5 (q); 24.4 (t); 30.2 (t); 48.9 (d); 126.9 (d); 127.0 (d); 129.6 (d); 131.5 (d); 138.3 (s); 143.2 (s).

      N-(Cyclohex-1-ényl)-4-méthylbenzènesulfonamide (88) : 28 mg (0.111 mmol) de produit ont été obtenus sous la forme d'un semi-solide. IR (CHCl₃) : 3555w, 3361m, 3282w, 3017s, 2847w, 2361w, 1603m, 1413m, 1214s, 1163s, 1084m, 943w. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 1.22-1.31 (m, 2H); 1.42-1.58 (m, 2H); 1.62-1.81 (m, 2H); 1.87-1.93 (m, 1H); 2.11-2.18 (m, 1H); 2.46 (s, 3H); 4.22-4.27 (m, 1H); 4.54 (d, J = 4.5, 1H); 7.33 (d, J = 7.8, 2H); 7.69 (d, J = 7.8, 2H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 20.4 (q); 21.5 (q); 24.9 (t); 27.2 (t); 32.7 (t); 50.0 (d); 127.1 (d); 129.6 (d); 131.7 (s); 137.7 (s); 143.7 (s).

      (+)-N-(Bicyclo[3.3.0]octan-2-yl)-4-méthylbenzènesulfonamide (89) : 99 mg (0.354 mmol, 71 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 106-108 °C. [a]_D²¹ = + 29.1 (c = 0.98, CHCl₃). ee = 75 % (HPLC : Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 25/1; 0.5 ml/min; l = 257 nm; rt (min) : 27 et 29). IR (CHCl₃) : 3385w, 3021s, 2951s, 2361w, 1600w, 1452w, 1341m, 1156s, 1092s, 926w, 761w. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 1.00-1.11 (m, 1H); 1.12-1.39 (m, 4H); 1.42-1.71 (m, 4H); 1.82-1.93 (m, 1H); 2.29-2.38 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 3.51-3.62 (m, 1H); 4.62 (d, J = 7.4, 1H); 7.32 (d, J = 8.3, 2H); 7.79 (d, J = 8.3, 2H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 21.4 (q); 27.2 (t); 27.9 (t); 29.3 (t); 30.5 (t); 35.4 (t); 41.2 (d); 45.4 (d); 57.0 (d); 127.0 (d); 129.5 (d); 137.9 (s); 143.1 (s). SM (EI, 70 ev, m/z) : 279 (M^+., 23 %), 250 (15), 212 (6), 211 (13), 210 (100), 184 (17), 157 (5), 156 (6), 155 (62), 133 (7), 125 (6), 124 (68), 108 (21), 107 (15), 106 (6), 93 (5), 92 (16), 91 (88), 81 (16), 80 (7), 79 (15), 67 (14), 65 (19), 63 (5), 56 (15), 55 (18), 54 (5), 53 (7), 51 (5). SM-HR : 279.12868 (C₁₅H₂₁O₂NS^+., calc : 279.12930 ).

      (-)-(3R)-N-(Tricyclo[2.2.1.0^2.6]hept-3-yl)- 4-méthylbenzènesulfonamide (90) : 94 mg (0.357 mmol, 72 %) de produit ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 121-122 °C. [a]_D²¹ = - 0.67 (c = 1.04, CHCl₃). ee = 43 % (HPLC : Chiracel OD-H; n-hexane : i-propanol = 9/1; 0.5 ml/min; l = 257 nm; rt (min) : 15.3 et 16.3). IR (CHCl₃) : 3388w, 3035w, 2875w, 1600w, 1418w, 1339m, 1292w, 1231s, 1159s, 1087m, 910w, 813m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 0.85-0.90 (m, 1H); 1.05-1.12 (m, 2H); 1.16 (d, J = 10.7, 2H); 1.26 (d, J = 10.7, 1H); 1.49 (d, J = 10.7, 1H); 1.76 (s, 1H); 2.39 (s, 3H); 3.18 (d, J = 7.25, 1H); 4.73 (d, J = 2.25, 1H); 7.27 (d, J = 7.8, 2H); 7.75 (d, J = 7.8, 2H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 10.3 (q); 11.9 (d); 14.6 (d); 21.5 (d); 29.3 (t); 31.3 (t); 34,0 (q); 58.9(d); 127.0 (d); 129.6 (d); 138.0 (s); 143.1 (s). SM (EI, 70 ev, m/z) : 263 (M^+., 7 %), 155 (8), 109 (7), 108 (84), 107 (8), 106 (15), 93 (17), 92 (100), 91 (79), 90 (5), 81 (22), 80 (14), 79 (11), 77 (10), 67 (11), 66 (8), 65 (18), 53 (9), 51 (5). SM-HR : 263.09719 (C₁₄H₁₇O₂NS^+., calc : 263.09799 ).

4.3.1. Synthèse d'aldéhydes aromatiques

      1-^tButyl-2-Iodo-benzène ¹⁵³  (116) : Une solution de 4.78 g (69 mmol) de NaNO₂ dans 15 ml d'eau a été ajoutée rapidement goutte à goutte à une solution froide (-35 °C) de 10 g (67 mmol) de 2-^tbutylaniline 114 dans 55 ml H₂SO₄ (d=1.2). Le mélange a été ensuite refroidi à -78 °C et la température a été remontée en 3h à -13 °C. Une solution de 34 g (205 mmol) de KI dans 60 ml d'eau a été ajoutée à la suspension gélatineuse. Le mélange a été agité 30 minutes à température ambiante puis rendue basique avec NaOH solide. La solution a été extraite par entraînement à la vapeur pendant 6h puis le distillat a été extrait avec 2x100 ml de diéthyléther. La phase organique a été lavée avec 50 ml de H₂SO₄ 1M , avec 50 ml d'une solution Na₂S₂O₅ 10 %, avec 50 ml de H₂SO₄ 1M et avec 50 ml d'eau. Celle-ci a été séchée sur CaCl₂ anhydre et évaporée. Le résidu a été purifié par distillation sous vide et 12.02 g (46.2 mmol, 69 %) de 116 ont été obtenus sous la forme d'une huile légèrement jaune. p.e. 69-70 °C à 0.4 mmHg (litt. 94-96 °C à 3 mmHg)¹³ IR (CHCl₃) : 3019w, 2968s, 1450m, 1365m, 1245w, 1002s. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 1.56 (s, 9H); 6.80-6.87 (m, 1H); 7.28-7.33 (m, 1H); 7.46 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H); 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 29.8 (q); 36.7 (s); 95.1 (s); 127.45 (d); 127.5 (d); 127.9 (d); 143.5 (d); 150.1 (s).

      2-^tButyl-benzaldéhyde 119 : 23 ml de n-BuLi (36.9 mmol, c = 1.6 M dans n-hexane) ont été ajoutés à une solution froide (-78°C) de 8.00 g (30.75 mmol) de 1-^tButyl-2-Iodo-benzène dans 60 ml de diéthyléther. Le mélange a été agité 1 h à cette température puis celle-ci a été remontée à température ambiante et 2.84 ml (36.9 mmol) de diméthylformamide ont été ajoutés. La solution a été agitée 1h30 puis 80 ml d'une solution saturée de NH₄Cl ont été ajoutés. Elle a été extraite avec 3x80 ml de diéthyléther et séchée sur MgSO₄. Aprés évaporation le résidu a été purifié par distillation sous vide et 4.20 g (25.89 mmol, 84 %) de 119 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 84-86 °C à 4 mmHg (litt. 85.5 °C 5 mmHg) ¹⁵⁴ . IR (CHCl₃) : d 2972s, 2909w, 2339w, 1682s, 1597m, 1478m, 1391m, 1367w, 1282w, 1249m, 1190m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 1.53 (s, 9H); 7.31-7.35 (m, 1H); 7.48-7.51 (m, 2H); 7.93-7.96 (m, 1H); 10.85 (s, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 32.9 (q); 35.7 (s); 126.3 (d); 130.3 (d); 133.3 (d); 135.4 (s); 152.1 (s); 192.7 (d).

      2-Isopropyl-benzaldéhyde ¹⁵⁵  (109) : 19 ml (30.14 mmol, c = 1.6 M dans n-hexane) de n-BuLi ont été ajoutés lentement à -20 °C à une solution de 5.00 g (25.11 mmol) de 2-isopropyl-1-bromobenzène 115 dans 60 ml de diéthyléther sec. La température a été laissée remontée à température ambiante et la solution a été agitée encore pendant 1 h. 2.3 ml (30.14 mmol) de diméthylformamide ont été ajoutés lentement au mélange réactionnel et la solution a été agitée pendant 2 h avec la formation d'un précipité blanc. La solution a été hydrolysée avec 80 ml d'une solution saturée de NH₄Cl. La phase aqueuse a été extraite avec 3x80 ml de diéthyléther, puis séchée sur MgSO₄. Le résidu a été purifié par distillation sous vide et 3.27 gr (22.1 mmol, 88 %) de 109 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 78-80 °C à 4 mmHg (litt. 75 °C à 5 mmHg) ¹⁵⁶ . IR (CHCl₃) : 2968m, 2740w, 1690s, 1599m, 1462w, 1186m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 1.35 (d, J = 7, 6H); 4.02 (sep, J = 7, 1H); 7.38 (ddd, J = 8.5, 7.5, 1.3, 1H); 7.50 (d, J = 7.5, 1H); 7.59 (ddd, J = 9.1, 7.5, 1.5, 1H); 7.86 (dd, J = 7.5, 1.6, 1H); 10.41 (s, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 23.8 (q); 27.6 (d); 126.0 (d); 126.1 (d); 131.4 (d); 132.9 (s); 134.0 (d); 151.3 (s); 192.3 (d).

      2-Phényl-benzaldéhyde (120) : 7.5 ml (12 mmol, c = 1.6 M dans n-hexane) de n-BuLi ont été ajoutés lentement à -20 °C à une solution de 2 ml (11.80 mmol) de 2-bromobiphényl 117 dans 40 ml de diéthyléther sec. La température a été remontée à température ambiante et la solution a été agitée encore pendant 30 minutes(formation d'une suspension). 0.91 ml (11.8 mmol) de diméthylformamide ont été ajoutés lentement au mélange réactionnel. La suspension a disparue et la solution a été agitée pendant 1h30 avec la formation d'un précipité blanc. Elle a été hydrolysée avec 40 ml d'une solution saturée de NH₄Cl. La phase aqueuse a été extraite avec 3x40 ml d'éther, puis séchée sur MgSO₄ et évaporée. Le résidu a été purifié par distillation sous vide et 1.94 gr (10.65 mmol, 90 %) de 120 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 94-96 °C à 0.2 mmHg (litt. 104 °C à 0.2 mmHg) ¹⁵⁷ . IR (CHCl₃) : 3028w, 1738m, 1690s, 1597m, 1476w, 1255w, 1184w, 1130w, 829w, 749m. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 7.39-7.43 (m, 2H); 7.46-7.55 (m, 5H); 7.67 (ddd, J = 8.9, 7.3, 1.3, 1H); 8.06 (dd, J = 7.9, 1.3, 1H); 10.01 (d, J = 0.7, 1H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 127.5 (d); 127.7 (d); 128.0 (d); 128.3 (d); 130.0 (d); 130.7 (d); 133.5 (d); 133.6 (d); 137.7 (s); 145.9 (s); 192.4 (d).

      2-Butyl-benzaldéhyde (121) : 14 ml (22.4 mmol, c = 1.6 M dans n-hexane) de n-BuLi ont été ajoutés lentement à - 20°C à une solution de 3.0 ml (23.2 mmol) de N,N,N'-triméthyléthylènediamine dans 60 ml de THF sec. Le mélange a été agité 15 minutes à cette température puis 2.61 g (21.7 mmol) de 2-méthylbenzaldéhyde 118 ont été ajoutés. Le mélange a été agité 15 minutes à -20°C puis 40 ml (65.1 mmol, c = 1.6 M dans hexane) de n-BuLi ont été ajoutés. La solution a été agitée 1h30 à -20°C puis elle a été refroidie à -78°C et 12.86 ml (131.7 mmol) de 1-iodopropane ont été ajoutés lentement. Une fois l'addition terminée, le mélange a été agité 10 minutes à -78 °C puis 30 minutes à température ambiante. La solution a été ensuite versée dans une solution froide de 200 ml d'acide chlorhydrique 10 %. La phase aqueuse est extraite avec 2x200 ml de diéthyléther. La phase organique a été lavée avec 150 ml d'une solution de 10 % de bisulfite de sodium, avec 150 ml d'une solution saturée de NaCl et séchée sur MgSO₄. Le résidu a été purifié par distillation sous vide et 2.72 g (16.77 mmol, 77 %) de 121 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. : 73-75 °C à 0.8 mmHg (litt. 82-84 °C à 1.5 mmHg) ¹⁵⁸ . IR (CHCl₃) : 3619s, 3457m, 2895s, 1695s, 1600m, 1449w, 1391m, 1248s, 1046s, 934m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 0.95 (t, J = 7.3, 3H); 1.42 (six, J = 7.3, 2H); 1.59-1.64 (m, 2H); 3.01-3.05 (m, 2H); 7.28 (d, J = 8.15, 1H); 7.36 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H); 7.48-7.53 (m, 1H); 7.84 (dd, J = 7.8, 1.3, 1H); 10.30 (s, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 13.9 (q); 22.5 (t); 32.2 (t); 34.5 (t); 126.3 (d); 131.0 (d); 131.7 (s); 132.0 (d); 133.6 (d); 145.8 (s); 192.8 (d).

      2-Triméthylsilanyl-benzaldéhyde ¹⁵⁹  (122) : 14 ml (22.4 mmol, c = 1.6 M dans n-hexane) de n-BuLi ont été ajoutés lentement à - 20°C à une solution de 3.0 ml (23.2 mmol) de N,N,N'-triméthyléthylènediamine dans 60 ml de THF sec. Le mélange a été agité 15 minutes à cette température puis 2.19 ml (21.7 mmol) de benzaldéhyde ont été ajoutés. Après 15 minutes d'agitation à -20 °C, 40 ml (65.1 mmol) de n-BuLi ont été ajoutés. La solution a été agitée 24 h à -20 °C puis elle a été refroidie à -50°C et 16.65 ml (131.7 mmol) de TMSCl ont été ajoutés lentement. Une fois l'addition terminée, le mélange a été agité 30 minutes à -50 °C puis 30 minutes à température ambiante. La solution a été ensuite versée dans une solution froide de 200 ml d'acide chlorhydrique 10 %. La phase aqueuse est extraite avec 2x200 ml de diéthyléther. La phase organique a été lavée avec 150 ml d'une solution saturée de NaCl et séchée sur MgSO₄. Le résidu a été purifié par distillation sous vide et 3.51 g (19.7 mmol, 91 %) de 122 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 107-109 °C à 14 mmHg (litt. 110 °C à 15 mmHg) ¹⁶⁰ . IR (CHCl₃) : 2957w, 1734w, 1694s, 1561w, 1248s, 1119m, 844s. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 0.37 (s, 9H); 7.54-7.61 (m, 2H); 7.72-7.75 (m, 1H); 7.89-7.93 (m, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 0.05 (q); 129.3 (d); 132.5 (d); 132.9 (d); 135.6 (d); 141.0 (s); 142.7 (s); 193.4 (d).

4.3.2. Synthèse d'acétals

      1-Diméthoxyméthyl-4-méthylbenzène (110) : 0.5 ml d'une solution de méthanol saturée en acide chlorhydrique ont été ajoutés à une solution de 10 ml (84.9 mmol) de 4-méthylbenzaldéhyde 106, 10 ml (93.4 mmol) de triméthylorthoformate dans 30 ml de methanol sec. La solution a été agitée 48 h à température ambiante puis 4 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés. Le mélange a été agité 15 minutes, dilué avec 50 ml de diéthyléther et la solution a été filtrée et évaporée. Le résidu a été purifié par distillation sous vide et 11.29 g (67.91 mmol, 80 %) de 110 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 53-54 °C à 0.4 mmHg (litt. 57 °C à 0.5 mmHg) ¹⁶¹ . IR (CHCl₃) : 2941w, 2832s, 1614s, 1592w, 1464w, 1353s, 1305m, 1103s, 970s. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 3.61 (s, 3H); 3.34 (s, 6H); 5.38 (s, 1H); 7.19 (d, J = 7.9, 2H); 7.35 (d, J = 7.9, 2H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 21.2 (q); 52.6 (q); 103.2 (d); 126.6 (d); 128.8 (d); 138.1 (s); 145.5 (s).

      1-Diméthoxyméthyl-4-méthoxybenzène (111) : Une solution de 10 ml (82.5 mmol) d'anisaldéhyde 107, 10 ml (93.4 mmol) de triméthylorthoformate et 78 mg (0.411 mmol) d'acide p-toluènesulfonique ont été agité 22 h à température ambiante puis 1 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés. Le mélange a été agité 1 h. La solution a été filtrée puis évaporée et le résidu a été distillé sous vide et 12.05 g (66.15 mmol, 80%) de 110c ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 97-98 °C à 1 mmHg (litt. 125-126 °C à 15 mmHg) ¹⁶² . IR (CHCl₃) : 2832m, 1610s, 1587w, 1464w, 1353s, 1301m, 1166w, 1103s, 980s, 904w. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 3.31 (s, 6H); 3.79 (s, 3H); 5.36 (s, 1H); 6.90 (d, J = 7.5, 2H); 7.38 (d, J = 7.5, 2H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 52. 4 (q); 55.0 (q); 102.9 (d); 113.4 (d); 127.8 (d); 130.3 (s); 159.5 (s).

      1-Diméthoxyméthyl-4-trifluorométhoxybenzène (112) : 2 gouttes d'une solution de H₂SO₄ + 25 % SO₃ ont été ajoutés à une solution de 2.0 ml (15.0 mmol) de 4-trifluorométhylbenzaldéhyde 108, 1.8 ml (16.5 mmol) de triméthylorthoformate dans 6 ml de méthanol sec. Le mélange a été agité 2 h à température ambiante puis 1 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés et le mélange a été agité 15 minutes, puis filtré et rincé avec 20 ml d'éther. La phase organique a été lavée avec 10 ml d'eau et séchée sur MgSO₄. Aprés évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 2.85 g (12.94 mmol, 87 %) de 112 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 57-59 °C à 10 mmHg (litt. 60-62 °C à 10 mmHg)²⁹. IR (CHCl₃) : 2850m, 1665s, 1590m, 1470m, 1360m, 1160w, 985m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 3.35 (s, 6H); 5.46 (s, 1H); 7.60 (d, J = 8.3, 2H); 7.65 (d, J = 8.3, 2H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 52.6 (q); 102.1 (d), 124.1 (q, J = 270, s); 125.1 (q, J = 3.4, d); 127.1 (d); 130.6 (q, J = 33, s); 141.9 (s). ¹⁹F-RMN (188 MHz, CDCl₃) : d 99.2

      1-Diméthoxyméthyl-2-isopropylbenzène (113) : 3 à 4 gouttes d'une solution de H₂SO₄ + 25 % SO₃ ont été ajoutés à une solution de 730 mg (3.80 mmol) de 109, 0.84 ml (7.70 mmol) de triméthylorthoformate dans 10 ml de méthanol sec. Le mélange a été agité 2 h à température ambiante puis 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés et le mélange a été agité 15 minutes, puis filtré et rincé avec 20 ml d'éther. La phase organique a été lavée avec 10 ml d'eau et séchée sur MgSO₄. Aprés évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 623 mg (3.21 mmol, 84 %) de 113 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 124-126 °C à 2 mmHg. IR (CHCl₃) : 3010w, 2965s, 2889w, 1713w, 1612w, 1402w, 1101m, 1066s, 1033w, 942m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 1.25 (d, J = 7, 3H); 3.34 (s, 6H); 3.36 (sep, J = 7, 1H); 5.58 (s, 1H); 7.17-7.22 (m, 1H); 7.31-7.37 (m, 2H); 7.54-7.58 (m, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 24.0 (q); 28.1 (d); 53.1 (q); 101.4 (d); 125.2 (d); 125.6 (d); 126.6 (d); 128.7 (d); 134.1 (s); 147.2 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) : 163 (M^+.-CH₃O, 1 %), 149 (14), 148 (100), 147 (30), 134 (5), 133 (46), 131 (13), 130 (17), 129 (31), 128 (9), 121 (25), 120 (9), 119 (75), 117 (8), 116 (5), 115 (33), 106 (6), 105 (58), 104 (10), 103 (29), 102 (6), 92 (7), 91 (48), 89 (6), 79 (31), 78 (17), 77 (56), 76 (6), 65 (13), 63 (9), 55 (14), 53 (6), 52 (6), 51 (25), 50 (6).

4.3.3. Synthèse de 1,3-dioxolanes

      2-(2-Méthyl-phényl)-[1,3]-dioxolane (125) : 5 ml (43.1 mmol) de 2-méthyl-benzaldéhyde 118, 4.01 g (64.6 mmol) d'éthylène glycol, 200 mg d'acide p-toluènesulfonique et 30 ml de toluène ont été chauffés à reflux avec un dean stark pendant 24 h. 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés à la solution froide et le mélange a été agité pendant 15 minutes. Le solide a été filtré et lavé avec 30 ml de diéthyléther. Après évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 6.22 g (37.9 mol, 88 %) de 125 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 110-112 °C à 12 mmHg (litt.101-102 °C à 6.5 mmHg) ¹⁶³ . IR (CHCl₃) : 2888m, 1607w, 1463w, 1231w, 1210m, 1124m, 1081s, 942m,744m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 2.5 (s, 3H); 4.05-4.12 (m, 2H); 4.13-4.23 (m, 2H); 6.03 (s, 1H); 7.22-7.36 (m, 3H); 7.62 (dd, J = 7, 1.2, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 18.8 (q); 65.2 (t); 102.0 (d); 125.7 (d); 125.8 (d); 128.9 (d); 130.6 (d); 135.4 (s); 136.6 (s).

      2-(2-Isopropyl-phényl)-[1,3]-dioxolane (126) : 1.50 g (10.55 mmol) de 109, 1.31 g (21.1 mmol) d'éthylène glycol, 100 mg d'acide p-toluènesulfonique et 15 ml de toluène ont été chauffés à reflux avec un dean stark pendant 16 h. 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés à la solution froide et le mélange a été agité pendant 15 minutes. Le solide a été filtré et lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Aprés évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 1.92 g (9.99 mmol, 95 %) de 126 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 118-120 °C à 2 mmHg. IR (CHCl₃) : 3009w, 2967s, 2889w, 1710w, 1600w, 1399w, 1100m, 1066s, 1033w, 938m. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 1.31 (d, J = 7, 6H); 3.41 (sep, J = 7, 1H); 4.05-4.13 (m, 2H); 4.14-4.23 (m, 2H); 6.12 (s, 1H); 7.22-7.30 (m, 1H); 7.36-7.40 (m, 2H); 7.60-7.64 (m, 1H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 24.0 (q); 28.3 (d); 65.2 (t); 101.2 (d); 125.4 (d); 125.6 (d); 125.7 (d); 129.2 (d); 134.0 (s); 147.5 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) :193 (12), 192 (M^+., 91 %), 191 (38), 149 (37), 148 (16), 147 (62), 133 (24), 132 (10), 131 (25), 130 (30), 129 (42), 128 (6), 120 (6), 119 (33), 117 (15), 116 (8), 115 (29), 106 (6), 105 (65), 104 (11), 103 (15), 92 (5), 91 (42), 79 (14), 78 (9), 77 (25), 73 (100), 65 (7), 51 (6). SM-HR : 192.11447 (C₁₂H₁₆O₂^+., calc : 192.11504).

      2-(2-^tButylphényl)-[1,3]-dioxolane (127) : 2.00 g (12.3 mmol) de 119, 1.53 g (24.7 mmol) d'éthylène glycol, 100 mg d'acide p-toluènesulfonique et 20 ml de toluène ont été chauffés à reflux avec un dean stark pendant 5 h. 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés à la solution froide et le mélange a été agité pendant 15 minutes puis le solide a été filtré et lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Aprés évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 2.38 g (11.5 mmol, 94 %) de 127 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 105-110 °C à 0.15 mmHg. IR (CHCl₃) : 3023w, 2968s, 2902w, 1713w, 1612w, 1399w, 1111m, 1065s, 1038w, 912m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 1.49 (s, 9H); 4.03-4.10 (m, 2H); 4.22-4.30 (m, 2H); 6.46 (s, 1H); 7.27-7.35 (m, 2H); 7.40-7.44 (m, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 32.5 (q); 35.4 (s); 65.5 (t); 100.8 (d); 125.5 (d); 126.2 (d); 128.5 (d); 129.0 (d); 135.9 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) : 206 (M^+., 10 %), 205 (18), 150 (6), 149 (22), 147 (12), 135 (11), 131 (7), 130 (6), 129 (44), 128 (5), 119 (16), 115 (7), 107 (7), 105 (6), 91 (20), 77 (7), 73 (100). SM-HR : 206.13227 (C₁₃H₁₈O₂^+., calc : 206.13068).

      2-(2-Biphényl)-[1,3]-dioxolane (128) : 1.80 g (9.878 mmol) de 120, 1.23 g (19.75 mmol) d'éthylène glycol, 100 mg d'acide p-toluènesulfonique et 15 ml de toluène ont été chauffés à reflux avec un dean stark pendant 6 h. 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés à la solution froide et le mélange a été agité pendant 15 minutes. Le solide a été filtré et lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Aprés évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 2.01 g (8.88 mmol, 90 %) de 128 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 170-180 °C à 0.4 mmHg. IR (CHCl₃) : 3026m, 2889m, 1599w, 1481m, 1397m, 1219s, 1120m, 1074s, 946m. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) : d 3.92-4.01(m, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H); 5.71 (s, 1H); 7.31-7.35 (m, 1H); 7.39-7.51 (m, 7H); 7.75-7.79 (m, 1H). ¹³C-RMN (100 MHz, CDCl₃) : d 65.4 (t); 101.2 (d); 126.6 (d); 127.1 (d); 127.5 (s); 127.9 (d); 128.9 (d); 129.6 (d); 130.0 (d); 134.5 (s); 139.9 (s); 142.1 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) : 227 (15), 226(M^+., 94 %), 225 (91), 224 (5), 198 (19), 197 (15), 182 (17), 181 (100), 168 (6), 167 (7), 166 (15), 165 (52), 164 (6), 163 (6), 155 (7), 154 (50), 153 (47), 152 (63), 151 (18), 150 (5), 149 (9), 148 (50), 145 (9), 139 (8), 128 (5), 127 (7), 126 (5), 115 (9), 104 (11), 91 (7), 82 (6), 77 (11), 76 (14), 73 (58), 51 (7), 45 (6). SM-HR : 226.09736 (C₁₅H₁₄O₂^+., calc : 226.09938).

      2-(2-Butylphényl)-[1,3]-dioxolane (129) : 2.70 g (16.64 mmol) de 121, 1.55 g (24.96 mmol) d'éthylène glycol, 100 mg d'acide p-toluènesulfonique et 25 ml de toluène ont été chauffés à reflux avec un dean stark pendant 6 h. 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés à la solution froide et le mélange a été agité pendant 15 minutes. Le solide a été filtré et lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Aprés évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 3.12 g (15.13 mmol, 91 %) de 129 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 94-96 °C à 3 mmHg. IR (CHCl₃) : 2987s, 2874m, 1696w, 1604w, 1454w, 1393w, 1128w 1086s, 966m, 944m. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 0.98 (t, J = 7.3, 3H); 1.44 (six, J = 7.3, 2H); 1.61-1.70 (m, 2H); 2.75-2.80 (m, 2H); 4.03-4.10 (m, 2H); 4.14-4.20 (m, 2H); 6.04 (s, 1H); 7.21-7.27 (m, 2H); 7.29-7.34 (m, 1H); 7.60 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H) ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 13.9 (q); 22.7 (t); 31.8 (t); 33.7 (t); 65.2 (t); 101.4 (d); 125.7 (d); 125.9 (d); 128.9 (d); 129.5 (d); 134.8 (s); 141.4 (s).MS (EI, 70 ev, m/z) : 207 (7), 206 (M^+., 60 %), 205 (50), 176 (9), 175 (6), 164 (5), 163 (19), 162 (10), 161 (16), 150 (7), 149 (66), 146 (5), 145 (36), 144 (12), 143 (9), 134 (6), 133 (30), 131 (9), 130 (6), 129 (39), 128 (6), 120 (13), 119 (37), 118 (5), 117 (23), 116 (9), 115 (35), 106 (5), 105 (52), 104 (14), 103 (11), 92 (29), 91 (100), 90 (6), 89 (5), 79 (10), 78 (9), 77 (17), 73 (94), 65 (17), 57 (6), 55 (7), 45 (6). SM-HR : 206.13056 (C₁₃H₁₈O₂^+., calc : 206.13068).

      2-(2-Triméthylsilanyl)-[1,3]-dioxolane (130) : 3.40 g (19.07 mmol) de 122, 1.77 g (28.61 mmol) d'éthylène glycol, 100 mg d'acide p-toluènesulfonique et 25 ml de toluène ont été chauffés avec un dean stark pendant 18 h. 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés à la solution froide et le mélange a été agité pendant 15 minutes. Le solide a été filtré et lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyl. Aprés évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 3.74 g (16.82 mmol, 88 %) de 112g ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 110-112 °C à 4 mmHg. IR (CHCl₃) : 2956m, 2893m, 1391m, 1251s, 1202m, 1127m, 1094s, 1061m, 944m, 842s. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 0.38 (s, 9H); 4.03-4.07 (m, 2H); 4.15-4.19 (m, 2H); 6.01 (s, 1H); 7.33-7.38 (m, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.56 (d, J = 7.3, 1H); 7.67 (d, J = 7.6, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 0.0 (q); 64.6 (t); 102.3 (d); 125.7 (d); 127.7 (d); 128.6 (d); 133.7 (d); 138.1 (s); 142.2 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) : 222 (M^+., 1 %), 208 (5), 207 (27), 165 (5), 164 (15), 163 (100), 150 (8), 149 (31), 133 (5), 119 (8), 105 (16), 91 (8), 90 (5), 89 (6), 78 (5), 77 (11), 75 (15), 73 (29), 61 (5), 59 (6), 51 (6), 45 (12). SM-HR : 222.10287 (C₁₂H₁₈O₂Si^+., calc : 222.10760).

      2-(2,4,6)-Triméthyl-phényl-[1,3]-dioxolane (131) : 4 ml (27.6 mmol) de 123, 2.57 g (41.4 mmol) d'éthylène glycol, 100 mg d'acide p-toluènesulfonique et 25 ml de toluène ont été chauffés avec un dean stark pendant 12 h. 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés à la solution froide et le mélange a été agité pendant 15 minutes. Le solide a été filtré et lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Aprés évaporation, 4.21 g (21.9 mmol, 79 %) de 131 ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc. p.f. 65-67 °C. IR (CHCl₃) : 3029m, 2928m, 1734m, 1680s, 1608s, 1379w, 1208s, 1149m, 1077m, 1032m, 854w, 758s. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 2.27 (s, 3H); 2.41 (s, 6H); 4.01-4.04 (m, 2H); 4.18-4.22 (m, 2H); 6.08 (s, 1H); 6.83 (s, 2H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 19.9 (q); 20.9 (q); 65.0 (t); 102.2 (d); 128.3 (s); 130.0 (d); 138.0 (s); 138.6 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) : 192 (M^+., 9 %), 191 (5), 177 (5), 149 (8), 148 (74), 147 (100), 120 (11), 119 (48), 117 (7), 115 (6), 105 (14), 103 (7), 91 (18), 79 (5), 78 (5), 77 (14), 73 (10), 65 (6), 62 (11), 53 (5), 51 (5). SM-HR : 192.11448 (C₁₂H₁₆O₂^+., calc : 192.11504).

      2-Naphthalèn-1-yl-[1,3]-dioxolane (132) : 6.72 g (43.07 mmol) de 1-naphthaldéhyde 124, 4.00 g (64.60 mmol) d'éthylène glycol, 200 mg d'acide p-toluènesulfonique et 30 ml de toluène ont été chauffés à reflux avec un dean stark pendant 24 h. 2 g de Na₂CO₃ ont été ajoutés à la solution froide et le mélange a été agité pendant 15 minutes. Le solide a été filtré et lavé avec 30 ml d'éther. Aprés évaporation, le résidu a été purifié par distillation sous vide et 5.86 g (29.26 mmol, 68 %) de 132 ont été obtenus sous la forme d'un liquide incolore. p.e. 128-130 °C à 0.4 mmHg. IR (CHCl₃) : 2889m, 1689w, 1512w, 1339w, 1232m, 1171m, 1111s, 1073m, 1034m, 967m, 943w. ¹H-RMN (500 MHz, CDCl₃) : d 4.15-4.21 (m, 2H); 4.21-4.27 (m, 2H); 6.53 (s, 1H); 7.50-7.63 (m, 3H); 7.83 (d, J = 7.1, 1H); 7.89-7.97 (m, 2H); 8.28 (dd, J = 8.3, 0.5, 1H). ¹³C-RMN (125 MHz, CDCl₃) : d 65.2 (t); 102.2 (d); 123.5 (d); 123.9 (d); 125.0 (d); 125.7 (d); 126.3 (d); 128.5 (d); 129.6 (d); 130.9 (s); 133.0 (s); 133.8 (s). MS (EI, 70 ev, m/z) : 201 (11), 200 (M^+., 72 %), 199 (39), 156 (33), 155 (74), 154 (7), 153 (8), 142 (14), 141 (36), 140 (15), 139 (27), 129 (23), 128 (100), 127 (56), 126 (12), 115 (9), 102 (5), 101 (6), 77 (10), 75 (8), 74 (6), 73 (25), 63 (8), 58 (5), 51 (15), 50 (7), 45 (38). SM-HR : 200.08402 (C13H12O2^+., calc : 200.08372).

4.3.4. Produits de substitution