[1030] Staphylococcus aureus: antibiotique résistance et signalisation

Notre laboratoire étudie les mécanismes de résistance aux antibiotiques et les systèmes sensoriels de l’environnement externe, principalement chez le pathogène humain Staphylococcus aureus, mais aussi récemment, Enterococcus faecium (et VRE), Listeria monocytogenes, et Streptococcus pneumoniae.

Notre recherche et nos intérêts portent sur :

• la compréhension des détails moléculaires de la résistance aux antibiotiques
• le développement de techniques visant à restaurer la sensibilité des souches MRSA aux beta-lactamines
• la compréhension de l’interaction des systèmes de signalisation détectant les dégâts de la paroi cellulaire
• l’analyse des voies impliquées dans la sécrétion et la maturation des PBPs
• l’analyse du rôle des radicaux d’oxygènes stimulés par les antibiotiques ciblant la paroi cellulaire
• la compréhension du senseur essentiel redox Spx et du répertoire des gènes sous son contrôle

Les dernières étapes de la biosynthèse de la paroi des peptidoglycanes se déroulent hors de la membrane plasmique et sont réalisées par des enzymes nommées « penicillin binding proteins » (PBPs). Les beta-lactames et les antibiotiques de la classe des glycopeptides (par exemple : vancomycine, teicoplanine) ciblent ces enzymes ou leurs substrats, et empêchent la polymérisation des peptidoglycanes et les liaisons à l’intérieur des brins peptidiques (crosslinks). La résistance à toutes les classes de pénicilline chez S. aureus, à l’exception de la dernière génération de céphalosporine (p.ex ceftaroline), se manifeste dans les souches de MRSA par l’acquisition horizontale de l’élément SCCmec qui code pour une autre PBP (PBP2A)  ayant une faible affinité pour la pénicilline. Il s’agit là du changement génétique fondamental sous-jacent associé au problème de santé mondial concernant le microorganisme MRSA.

Notre travail cherche à comprendre comment la résistance apparaît, à développer des stratégies visant à restaurer la sensibilité aux antibiotiques, ainsi qu’à découvrir de nouvelles pistes pour de futurs développements thérapeutiques. Nous avons récemment découvert, par exemple, que PBP2A nécessite des chaperons de repliement des protéines extracellulaires pour assurer son exigence mécaniste pour l'allostérie. Nous avons élargi nos recherches pour explorer tous les aspects du repliement des protéines PBP2A à l'aide de techniques génétiques, biochimiques et biophysiques.

Outre les antibiotiques,  nous nous intéressons de longue date à la compréhension de la régulation de la transcription de toxines telles que le toxic shock superantigène (TSST-1). Dans des conditions aérobiques et anaérobiques, nous avons identifié de façon systématique de multiples facteurs de trancription qui contrôlent l’expression de cette toxine. Nombre de ces facteurs que nous avons découvert exercent une régulation négative sur le promoteur tst, nous fournissant un modèle pour expliquer l’affection sporadique provenant de  la mutation aléatoire de ces régulateurs.