Encéphalopathies GNAO1 : nouveau biomarqueur pour prédire leur gravité
Les encéphalopathies GNAO1 sont une maladie rare qui entraîne épilepsie, dysfonctionnements moteurs graves et déficience intellectuelle dès la naissance. Cette maladie génétique est causée par des mutations du gène GNAO1. Le grand nombre de mutations impliquées limite l'identification de stratégies thérapeutiques universelles et appelle à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents.
La force d'une interaction moléculaire…
Après de nombreuses années de recherche sur la protéine codée par le gène GNAO1, Gαo, l'équipe de recherche du Pr. Vladimir Katanaev a découvert que la plupart des mutations n'annulent pas ou n'accélèrent pas sa fonction, mais lui en donnent une toute nouvelle. Comme le décrit leur récent article dans le Journal of Clinical Investigation, ces mutants Gαo dits néomorphes, au lieu de se lier brièvement à d'autres protéines responsables de leur forme finale, les chaperonnes Ric8A/B, restent liés à elles. Cette liaison très forte empêche les chaperonnes Ric8A/B de traiter les autres sous-unités Gα présentes dans le cerveau, ce qui déséquilibre l'ensemble du réseau neuronal de signalisation des RCPG reposant sur les sous-unités Gα.
… révèle le degré de sévérité de la maladie
Les scientifiques ont montré que la présence de cette nouvelle fonction est corrélée avec le degré de sévérité de la maladie. Les patients présentant les formes les plus sévères ont cette fonction néomorphe qui bloque les chaperonnes Ric8A/B, alors que ceux qui présentent des symptômes plus légers ne la présentent pas. La force de l'interaction entre Gαo et les chaperonnes Ric8A/B est donc un biomarqueur prometteur qui pourrait être utilisé pour prédire la gravité des symptômes et améliorer la prise en charge de la maladie.
Les protéines néomorphiques mutantes Gαo proteins (en rouge) sont incapables de se dissocier des chaperonnes Ric8A/B (en gris). Cela empêche les chaperonnes Ric8A/B d'interagir vavec les autres sous-unités Gα présentes dans le cerveau et provoque de sévères symptômes. © Adapté du graphical abstract dans Solis et al. 2024.