Mutations GNAO1: d'un excès de mouvement à une rigidité inattendue
Les troubles GNAO1 sont des maladies génétiques rares mais graves pour lesquelles il n'existe pas de traitement clairement établi. Ces troubles résultent de mutations dans la protéine G la plus abondante du cerveau, Gαo, une protéine responsable de la transmission des signaux de l'extérieur vers l'intérieur d'une cellule.
La découverte de symptômes inattendus de type parkinsonien...
Alors que tous les patients GNAO1 connus souffrent de troubles hyperkinétiques (mouvements désorganisés et incontrôlés), l'équipe de recherche du Prof. Vladimir Katanaev en collaboration avec des cliniciens du Département de pédiatrie de l'Hôpital universitaire de Cologne ont observé chez un jeune patient des symptômes hypokinétiques inverses, à savoir une rigidité et une difficulté à se mouvoir.
... expliqués par des mutations ayant une localisation unique
Intrigués par ces symptômes cliniques différents, ils ont étudié les propriétés structurelles, biochimiques et cellulaires des protéines Gαo mutantes correspondantes. Les équipes de recherche ont découvert que les deux mutations en question n'affectent pas l'activité enzymatique ou la forme générale de la protéine Gαo, mais déstabilisent de manière unique une partie spécifique de la protéine, l'hélice α N-terminale (représentée en rose dans la figure ci-dessous), empêchant son interaction normale avec ses deux autres sous-unités et désactivant la transmission du signal par les récepteurs couplés à la protéine G.
Les nouvelles mutations (en bleu) affectent l'α-hélice N-terminale (αN, en rose pâle) de la protéine Gαo, contrairemnt à toutes les autres mutations décrites à ce jour (en rouge), et empêche Gαo d'interagir avec ses autres sous-unités (transparent). © Adapté de la Figure 1 in Solis et al. 2024.
Ces résultats représentent une avancée significative dans la compréhension de la complexité des troubles liés au GNAO1. En identifiant des symptômes de type parkinsonien comme faisant partie du spectre des troubles GNAO1 et en révélant les mécanismes moléculaires des mutations impliquées, l'étude fournit des informations importantes pour les cliniciens et les scientifiques qui s'efforcent de lutter contre cette maladie génétique rare.