Contrôle subcellulaire de la signalisation des récepteurs
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), également appelés récepteurs à sept domaines transmembranaires, constituent la plus grande famille de récepteurs présents dans la nature et sont activés par une diversité remarquable de ligands, notamment des neurotransmetteurs, des hormones, des substances odorantes, des ions et des photons. Les RCPG jouent un rôle essentiel sur le plan physiologique et pathologique et représentent la classe la plus courante de cible thérapeutique.
Un principe émergent de la biologie des RCPG est que des ligands chimiquement distincts activant le même récepteur peuvent produire des réponses de signalisation différentes. Cette signalisation sélective des ligands motive de nombreuses recherches sur le développement de médicaments, mais on ignore encore largement comment des ligands distincts activent des voies de signalisation distinctes dans le contexte cellulaire.
Dans notre laboratoire, nous étudions comment la localisation subcellulaire exacte des récepteurs définit les effets sélectifs des ligands. En particulier, nous nous concentrons sur la famille de RCPG physiologiquement et pharmacologiquement importante appelée récepteurs opioïdes. Les récepteurs opioïdes sont la cible de médicaments opioïdes (par exemple la morphine ou le fentanyl), les agents les plus efficaces connus pour soulager la douleur, mais produisant une toxicité significative et présentant un fort potentiel d'abus. Dans nos études passées, nous avons montré que les médicaments opioïdes diffèrent des peptides endogènes sur le plan de l'emplacement cellulaire où ils entraînent l'activation des récepteurs. Cela suggère que certains des effets spécifiques des médicaments et des utilisations abusives peuvent être expliqués par le réservoir de récepteurs cellulaires avec lequel un certain médicament interagit.
Nous cherchons maintenant à comprendre comment une signalisation différente selon l'emplacement contribue à l'action et à la pathologie des médicaments opioïdes. Dans ce nouveau groupe financé par le FNS Eccellenza, nous combinerons la microscopie de pointe de cellules vivantes, de nouveaux biocapteurs à base de nanocorps, la pharmacologie, la neurobiologie et les approches génomiques pour disséquer les systèmes de signalisation des RCPG cliniquement importants dans le contexte cellulaire.
